Флюид для волос капус отзывы: Флюид для поврежденных кончиков волос Kapous Treatment

Косметика для волос Kapous Professional

Косметика для волос Kapous Профессиональная косметика для волос Капус способна сотворить настоящее чудо с вашими волосами. Использование представленных в линейке этого итальянского бренда средств сделает ваши локоны здоровыми, блестящими, сильными и упругими. Бережный и эффективный уход, окрашивание и восстановление волос с помощью препаратов на основе природных компонентов доставит настоящее удовольствие, тем более что сыворотки, лосьоны, шампуни и бальзамы Kapous Professional купить вы сможете по доступным ценам. Оригинальное происхождение продукции подтверждается действующими сертификатами соответствия качества международным стандартам. В основе косметики Kapous, купить в Москве которую вы сможете с доставкой по городу, лежат экстракты ценных растений, природные масла, минералы, вытяжки из водорослей и множество других ингредиентов, которые бережно ухаживают и восстанавливают структуру волос. Качественное окрашивание, уход с помощью масок и увлажняющих масел — это лучшая основа для красоты и здоровья шевелюры. Kapous Professional купить в Москве у официального дилера — лучшая возможность приобрести профессиональную косметику для ухода за волосами с минимальными торговыми наценками. У нас вы сможете Kapous для волос купить также с доставкой в другие регионы любой курьерской службой.

«Kapous Professional» — первая Российская торговая марка на рынке косметики для профессионального ухода за волосами. Запуском в 2001 году линии «Kapous Professional» фирма открыла в России движение «Private Label». Благодаря новым разработкам и постоянному обновлению ассортимента мы всегда находимся на гребне модной волны, соответствуя самым современным тенденциям в мире профессиональной косметики для волос. Продукция компании «Капус Косметикс» производится на лучших фабриках Западной Европы, проходит двойной контроль качества по Европейским и Российским стандартам. Великолепное соотношение высокого качества и приемлемой цены по достоинству оценивают клиенты и партнеры в Москве и более чем 50 регионах России. На протяжении многих лет продукция марки «Kapous Professional» отвечает самым высоким требованиям качества, моды и инноваций. Богатый опыт в сфере профессионального ухода за волосами позволяет нам с успехом проводить тренинги и семинары не только в Москве, но и по всей России. Обучение включает в себя теоретическую и практическую части на базе профессиональной косметики для волос марки «Kapous Professional» и пользуется неизменной популярностью среди мастеров-профессионалов и начинающих парикмахеров.

KAPOUS Флюид для секущихся кончиков волос — CRYSTAL SHINE, 60 мл

Флюид разглаживает и запаивает расщепленные концы, увлажняя пересушенные волосы, придает им эластичность, упругость и блеск.
Защищает волосы от негативного воздействия окружающей среды.

KAPOUS Флюид для секущихся кончиков волос — КАПУС CRYSTAL SHINE, 60 мл

Страна производитель: Италия

Объем: 60 мл

Особенности серии: Любой тип волос постоянно подвергается негативному воздействию со стороны уф-лучей, засушливого ветра, перепада температур и т.д. Поэтому, даже самым здоровым и красивым локонам необходима постоянная защита. Обычные косметические препараты просто не способны справиться с поставленными перед ними задачами, но зато, это под силу специальным Средствам по уходу за волосами от компании Капус. Регулярное использование флюид Kapous не только придаст Вашим волосам ярчайший блеск, пышный объем, но и вернет жизненную силу волосам от корней до самых кончиков.

Описание продукта: Особое косметическое средство Флюид КАПУС CRYSTAL SHINE – это новая разработка компании Капус, направленного действия по увлажнению пересушенных локонов, разглаживанию и запаиванию расщепленных концов, а также возвращению им эластичности и упругости. Регулярное использование KAPOUS Флюид позволит защитить волосы от негативного воздействия УФ-лучей и окружающей среды. Благодаря входящим с состав косметического препарата силиконам и льняным маслам, предотвращается образование секущихся концов и улучшается их состояние. Бережно обволакивающий поврежденные участки волос препарат, надежно защищает их и сохраняет естественный уровень увлажнения на долгое время.

Способ применения: Разотрите в ладонях 2-4 капли флюида КАПУС CRYSTAL SHINE и нанесите на чистые влажные(или сухие) волосы, равномерно распределяя его по всей длине волос. Уделяйте особое внимание поврежденным кончикам волос.

Шампунь для волос Kapous Professional отзывы — Мнение покупателей

Kapous Шампунь-уход для окрашенных волос Caring Line Color Care 350 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:несмотря на мягкость, неплохо вымывает волосы(в отличие от многих других шампуней для окрашенных волос)
Недостатки:для некоторых может оказаться яркий запах
Комментарий:покупаю уже не первый раз. мне подошел.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Не путает волосы, не пересушивает, запах приятный, но быстро исчезает
Недостатки:Нет
Комментарий:Купила два шампуня для окрашенных волос на пробу: этот и проф в два раза дороже. Этот лучше))

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Супер шампунь, аромат восхитительный, волосы мягкие блестящие, легко расчесываются
Недостатки:нет
Комментарий:Пользуюсь уже месяц, брала на Озоне, волосы как будто даже стали гуще! Очень довольна, рекомендую к покупке!

,

Kapous Шампунь для ежедневного использования Caring line Daily 350 мл отзывы покупателей

Оценка: ★
Шампунь вообще не понравился, волосы на второй день жирные, и корни жутко чешутся((

Оценка: ★★★★
Действительно, как и написанно, шампунь для ежедневного применения. На следующий день волосы становятся жирными. Придает волосам очень хороший обьем. Запах лично мне не понравился, уж больно химический.

Оценка: ★
Не пенится вообще. После приминения ощущение, что волосы не промыты до конца, нет чувства чистоты волос

,

Kapous Шампунь для восстановления волос Caring Line Profound RE 350 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Класс
Недостатки:Нет
Комментарий:Он просто супер

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Шампунь очень хороший,волосы мягкие и вкусно пахнут
Недостатки:Не нашла
Комментарий:Давно хотела себе линейку Kopous ,и она превзошла все ожидания .Буду ещё заказывать,только объём побольше

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Шампунь хороший, постоянно пользуюсь им и бальзам из этой же серии
Недостатки:Нет

,

Kapous Мужской тонизирующий шампунь 3 в 1 Gentlemen 200 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★
Достоинства:Приятный запах,хорошо пенится
Комментарий:Пр-во Германия,а не Италия.Своих денег стоит

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Качественный тонизирующий шампунь, запах приятный. Подходит для ежедневного использования, моему сыну и мужу нравится
Недостатки:Дороговато. Флакон небольшой, быстро заканчивается

Оценка: ★★★★★
Достоинства:хорошо пахнет.
Недостатки:нет
Комментарий:Долго выбирала шампунь мужу решила попробовать этот. Он конечно не дооценил но на деле оказалось зря. Хорошо пенится. После него волосы мягкие. И кожа головы стала лучше.

,

Kapous Шампунь оттеночный для волос Life Color Гранатовый красный 200 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Хороший оттеночный шампунь.
Недостатки:Может немного подсушивать волосы. Но это делает их более рассыпчатыми.
Комментарий:Не знаю почему столько недовольных отзывов. Все прокрасил он отлично. Красила в перчатках, как и было написано в инструкции.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Заказывала с целью отдохнуть от окрашивания волос. Шампунь вполне оправдал ожидания: тонирует волосы, даже маскирует отрастающую седину. Руки практически не пачкает, так что можно пользоваться без перчаток. Волосы не сушит.
Комментарий:Рекомендую.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Тщательно промывает, придает волосам здоровый блеск и приятный шоколадный оттенок, скрывает седину.
Недостатки:Сушит волосы. Большой расход
Комментарий:Да, шампунь очень сушит волосы, но кондиционер из той же серии спасает ситуацию.

,

Kapous Шампунь оттеночный для волос Life Color Коричневый 200 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Хороший оттеночный шампунь.
Недостатки:Может немного подсушивать волосы. Но это делает их более рассыпчатыми.
Комментарий:Не знаю почему столько недовольных отзывов. Все прокрасил он отлично. Красила в перчатках, как и было написано в инструкции.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Заказывала с целью отдохнуть от окрашивания волос. Шампунь вполне оправдал ожидания: тонирует волосы, даже маскирует отрастающую седину. Руки практически не пачкает, так что можно пользоваться без перчаток. Волосы не сушит.
Комментарий:Рекомендую.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Тщательно промывает, придает волосам здоровый блеск и приятный шоколадный оттенок, скрывает седину.
Недостатки:Сушит волосы. Большой расход
Комментарий:Да, шампунь очень сушит волосы, но кондиционер из той же серии спасает ситуацию.

,

Kapous Шампунь оттеночный для волос Life Color Медный 200 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Хороший оттеночный шампунь.
Недостатки:Может немного подсушивать волосы. Но это делает их более рассыпчатыми.
Комментарий:Не знаю почему столько недовольных отзывов. Все прокрасил он отлично. Красила в перчатках, как и было написано в инструкции.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Заказывала с целью отдохнуть от окрашивания волос. Шампунь вполне оправдал ожидания: тонирует волосы, даже маскирует отрастающую седину. Руки практически не пачкает, так что можно пользоваться без перчаток. Волосы не сушит.
Комментарий:Рекомендую.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Тщательно промывает, придает волосам здоровый блеск и приятный шоколадный оттенок, скрывает седину.
Недостатки:Сушит волосы. Большой расход
Комментарий:Да, шампунь очень сушит волосы, но кондиционер из той же серии спасает ситуацию.

,

Kapous Шампунь оттеночный для волос Life Color Песочный 200 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Хороший оттеночный шампунь.
Недостатки:Может немного подсушивать волосы. Но это делает их более рассыпчатыми.
Комментарий:Не знаю почему столько недовольных отзывов. Все прокрасил он отлично. Красила в перчатках, как и было написано в инструкции.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Заказывала с целью отдохнуть от окрашивания волос. Шампунь вполне оправдал ожидания: тонирует волосы, даже маскирует отрастающую седину. Руки практически не пачкает, так что можно пользоваться без перчаток. Волосы не сушит.
Комментарий:Рекомендую.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Тщательно промывает, придает волосам здоровый блеск и приятный шоколадный оттенок, скрывает седину.
Недостатки:Сушит волосы. Большой расход
Комментарий:Да, шампунь очень сушит волосы, но кондиционер из той же серии спасает ситуацию.

,

Kapous Шампунь оттеночный для волос Life Color Фиолетовый 200 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Хороший оттеночный шампунь.
Недостатки:Может немного подсушивать волосы. Но это делает их более рассыпчатыми.
Комментарий:Не знаю почему столько недовольных отзывов. Все прокрасил он отлично. Красила в перчатках, как и было написано в инструкции.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Заказывала с целью отдохнуть от окрашивания волос. Шампунь вполне оправдал ожидания: тонирует волосы, даже маскирует отрастающую седину. Руки практически не пачкает, так что можно пользоваться без перчаток. Волосы не сушит.
Комментарий:Рекомендую.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Тщательно промывает, придает волосам здоровый блеск и приятный шоколадный оттенок, скрывает седину.
Недостатки:Сушит волосы. Большой расход
Комментарий:Да, шампунь очень сушит волосы, но кондиционер из той же серии спасает ситуацию.

,

Kapous Кератин шампунь Magic Keratin 300 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:В комплексе очень даже ничего. Бюджетный и хороший вариант по уходу после ботокса, в моем случае, так как шампунь без содержания вредных, разрушающих веществ в отличие даже бюджетных органических шампуней в которых нужно внимательно смотреть состав. .
Недостатки:Нет
Комментарий:Вместо агрессивных сульфатов, в состав добавляют ПАВы природного происхождения и поэтому не достаточно хорошо пениться и плохо смывает укладочные средства и приходиться мыть 2-3 раза.

Оценка: ★
Достоинства:без запаха
Недостатки:вызвал перхоть
Комментарий:шампунь плохо смывает, грязь с волос, приходиться 2 раза намыливать, вызвал перхоть ((

Оценка: ★★★★
Достоинства:Мягкий шампунь, подходит для волос после кератина, волосы после него рассыпчатые и блестящие
Недостатки:Быстро жирнится голова
Комментарий:Нормально очищает, если намылить два раза

,

Kapous Professional Шампунь восстанавливающий с гиалуроновой кислотой Hyaluronic Acid 250 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
шампунь очень понравился и аромат порадовал!

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Волосы после этого шампуня послушные, прибавляют в объёме.
Комментарий:Я довольна, почти вся серия есть

Оценка: ★★★★★
На оф. сайте вышеупомянутой компании указано, что: «Продукция компании «Капус Косметикс» производится на лучших фабриках Западной Европы». В южной части ЗЕ как раз и расположена Италия. По теме марки — шампуни и лаки у нее отличные. Конкретно этот, правда, не тестировала — обычно беру для объема.

,

Kapous Professional Шампунь для всех типов волос 1000 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★
Достоинства:Большой объём
Недостатки:Нет
Комментарий:Проглядела что не подходит для постоянного использования….

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Большой
Недостатки:Нет
Комментарий:Большой объём, ненавязчиво пахнет, волосы уплотняются и растут быстрее , в паре с бальзамом-огонь!

Оценка: ★★★★
Достоинства:Свежая дата производства.
Недостатки:Пузырьки во время транспортировки слегка протекали.
Комментарий:Соответствует описанию.

,

Kapous Professional Шампунь для всех типов волос с ароматом ментола 1000 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★
Достоинства:даже не знаю!!!
Недостатки:Плохо пенится, плохо промывает волосы!!!Не подходит для густых и жирных волос!Волосы как тряпка!!!
Комментарий:Мне шампунь не подошел!!!Не рекомендую!!!

Оценка: ★★
Достоинства:люблю запах мяты
Недостатки:без дозатора расходуется очень неэкономно, из литровой бутылки трудно налить в ладошку небольшое количество. Волосы становятся жирными на следующий день.

Оценка: ★
Попробовала, после 1 раза использования на голове появилось раздражение и жжение. Выкинула.

,

Kapous Professional Шампунь для окрашенных волос 1000 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:хорошо пенится,приятный запах,экономичный
Недостатки:нету

Оценка: ★
у меня жирные крашенные волосы. Первый шампунь, который пересушивает мои волосы.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Пользуюсь уже 3 года, никаких претензий нет, волосы мягкие, краску не вымывает
Недостатки:Нет
Комментарий:Не сушит, хорошо моет, экономичен.

,

Kapous Profilactic Шампунь для жирных волос 250 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Хорошо промывает волосы
Недостатки:Запах
Комментарий:Хороший шампунь, после него волосы не жирнееют два дня, это первый мой шампунь такой, после остальных, которые использовала, обычно волосы становились жирные на следующий день.

Оценка: ★★★★
Достоинства:Нормально очищает, достаточно большой объем за эти деньги.
Комментарий:Стоит обратить внимание, что у шампуня достаточно резкий и сильный конфетный запах.

,

Kapous Шампунь для кудрявых волос Smooth and Curly 300 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★
Достоинства:Запах, хорошо мылится
Недостатки:Состав не совпадает с лицевой стороной (см комментарий).
Комментарий:До покупки нигде не могла найти состав шампуни.Итак, вот он (здесь не все элементы):AMMONIUM LAURYL SULFATE, MIPA-LAURYL SULFATE, SODIUM MYRETH SULFATE, SODIUM COCOAMPHOACETATE, SODIUM CHLORIDE, LAURETH-10, TRIMONIUM CHLORIDE, TRIETHYLENE GLYCOL, METILISOTHIAZOLINONE, TRIDECETH-6, TRIDECETH-12, TETRASODIUM GLUTAMATE DIACETATE, SILICONE QUATERNIUM-18Расшифровка на сайте экоголик:Sodium Myreth Sulfate- ПАВ, Trideceth — ПАВ (канцероген), LAURETH-10 — синтетический эмульгатор (критический элемент), Triethylene Glycol- Обладает небольшой токсичностью, с осторожностью во время беременности.Sodium Cocoamphoacetate — ПАВ.Странно, что пишут на обложке «без сульфатов», но они есть, а также есть ПАВы и критичные элементы.Для кудрявых волос такой состав плох тем, что он сушит волосы, плюс может вызвать раздражение и сухость кожи, а отсюда зуд и перхоть (читала отзывы от пользователей у кудрявого блогера).Больше не куплю.

Оценка: ★★★★★
Достоинства:ЗапахМягкость волосГладкие кудряшкиЦена
Недостатки:Не обнаружено
Комментарий:Линейка мне очень понравилась. Волосы намного мягче чем обычно, блестят, завиваются в милую небольшую волну-кудряшку и излишне не пушатся .Шампунь несильно пенится, а бальзам больше похож на эмульсию,для меня это не проблема, дело вкуса.

Оценка: ★★★★
Шампунь понравился, но нужно пользоваться вместе с бальзамом. Волосы стали мягче, меньше пушатся, локоны стали более оформленные.

,

Kapous Treatment Шампунь для жирных волос 250 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★
Достоинства:Никаких
Недостатки:Такой же как все шампуни не стоит своих денег.
Комментарий:Такой же как все шампуни ровном счетом ничего не изменилось так же мою волосы через день как и раньше.

Оценка: ★★
Достоинства:ничего особенного
Недостатки:точно такой, как и не для жирных, обыкновенный шампунь

Оценка: ★★★★
Достоинства:Хороший шампунь, после него волосы чуть дольше остаются свежими, чем после шампуня из супермаркета. Отмывает волосы до скрипа. Но вау-эффекта нет.
Недостатки:Пенится недостаточно хорошо, на мой взгляд. Нужно хорошо увлажнять кондиционером, иначе волосы будут сильно спутываться.
Комментарий:Не стоит ждать от него чудес, но для меня это пока лучший шампунь против жирности, из всех, что я перепробовала.

,

Kapous Treatment Шампунь против выпадения волос 250 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★
Произведён не в Германии, а в России.

Оценка: ★★★
Недостатки:Произведен не в Италии, а в России!

,

Kapous Treatment Шампунь против перхоти 250 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:результат после первого применения
Недостатки:на упаковке сказано, что не подходит для постоянного применения
Комментарий:После рождения ребенка одолела жуткая перхоть, никакие шампуни не спасали. Купила этот и, о чудо, после первого применения от перхоти нет и следов! На флакончике написано, что данный шампунь следует чередовать с обычным. К сожалению, стоит мне помыть голову другим шампунем, как замечаю, что перхоть начинает появляться (мою я голову каждый день, поэтому Kapous Treatment пользуюсь через день).Расходуется шампунь экономно, я по привычке на свои длинные волосы наливаю горсть, а тут надо в два раза меньше. Консистенция густая, пениться очень хорошо. Когда закончиться, однозначно буду заказывать еще, это спасения для моих волос.

Оценка: ★★★
Достоинства:Хорошо пенится, поэтому экономичный
Недостатки:Не помог

,

Kapous Professional Studio Шампунь для всех типов волос «Малина», 1000 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★★★
Достоинства:Очень хороший шампунь, качество отменное, большой объем за маленькие деньги.
Недостатки:Нет
Комментарий:Пользуюсь им уже несколько лет, меняю только запах, рекомендую кстати черную смородину.

Оценка: ★★
Достоинства:объем
Недостатки:все остальное
Комментарий:плохой шампунь. жирные волосы быстро пачкаются. брала с бальзамом на пробу, не пользуюсь в итоге

Оценка: ★★★★★
Хороший шампунь, обалденный запах. У кого волосы сухие, надо потом либо спрей либо кондиционер. Очищает прекрасно, зуда и дискомфорта нет.

,

Kapous Professional Magic Keratin Кератин шампунь, 1000 мл отзывы покупателей

Оценка: ★★★
Достоинства:обычный шампунь
Недостатки:Обязательно прочитайте состав!!! там содержатся другие, но сульфаты.
Комментарий:У меня кожа головы реагирует на сульфатные шампуни. Поэтому после использования я очень удивилась и полезла читать состав ( раньше я додуматься до этого не смогла), и обнаружила кучу других, не менее «прекрасных» сульфатов. Будьте аккуратнее.

Оценка: ★
Достоинства:нет
Недостатки:При регулярном применении начались проблемы с волосами. Очень сильно стали выпадать волосы, но я даже не могла подумать на этот шампунь!!! я рассматривала любые варианты (от стресса до недостатка витаминов и т.д настолько я идеализировала эту фирму) Пользовалась больше полугода. От природы очень густые волосы, но то что осталось сейчас.. Без слез не взглянешь. Заказывала продукцию с официального сайта. В общем решила снова сделать заказ в Kapous, смотрела отзывы на разные средства и решила глянуть отзывы на свой шампунь ( интересно стало) там я увидела несколько отзывов с ситуацией точь в точь как у меня (сильное выпадение, тусклые и безжизненные) тогда-то я наконец все поняла. Итог: Я никогда не пишу отзывы, увидев этот шампунь в каталоге(да еще с таким рейтингом) я просто не могу промолчать, потому что я врагу не пожелаю такого! Делайте выводы сами.

Оценка: ★★★★
Достоинства:Без запаха
Недостатки:Не выявила пока
Комментарий:У меня светлые окрашенные волосы. Шампунь мне очень понравился. Я применяла шампунь как указано в инструкции. Затем делала масочку. Мои волосы стали мягкими шелковистыми. Кроме этого я приобрела бальзам для волос, этой же серии. Очень удобно, особенно с осветленными волосами замечательно расчесываются и укладываются феном. После мытья этим шампунем, приступая к сушке волос, мне не требуется применение специального спрея для легкого расчесывания и это мне тоже очень нравится.

Keune Молдова

KEUNE HAIRCOSMETICS – мировой лидер в производстве профессиональной косметики для волос, 90 лет представлена в 75 странах мира — Европе, США, Канаде, Австралии, России и странах Азии.

ФИЛОСОФИЯ БРЭНДА:  ПРОИЗВОДИТЬ ПРОФЕССИОНАЛЬНУЮ КОСМЕТИКУ ДЛЯ ВОЛОС, БЕЗОПАСНУЮ ДЛЯ КЛИЕНТА.

В мире индустрии по уходу за волосами KEUNE HAIRCOSMETICS (Голландия) является одной из немногих независимых семейных компаний, которая производит эксклюзивную продукцию исключительно для профессиональных парикмахеров.

Секрет процветания компании KEUNE кроется в непреодолимом желании двигаться вперед, не останавливаясь на достигнутом.

KEUNE HAIRCOSMETICS заботится о репутации семейного бизнеса и уделяет огромное внимание качеству выпускаемой продукции. Производство находится только на территории Голландии, где осуществляется жесткий контроль за качеством. Любопытный факт, что химическая фабрика расположена в самом экологически чистом уголке Голландии в городе Суст, недалеко от резиденции королевы Нидерландов, Беатрикс. Голландцы трепетно относятся к природе, поэтому не жалеют средств на различные передовые технологии, позволяющие защитить окружающую среду.

Сын Jan KEUNE (основателя KEUNE HAIRCOSMETICS), президент и наследник компании сеньор George KEUNE, посвятил свою жизнь привнесению самых захватывающих и новейших технологий на рынок профессиональной косметики для волос.

Разработка уникальных продуктов KEUNE ведется в одной из самых передовых лабораторий в Европе. Выпуск каждого продукта от KEUNE HAIRCOSMETICS становится сенсацией в Hair’s индустрии, завоевывая самые престижные профессиональные награды.

Гарантированное высокое качество продуктов сочетается с элегантным дизайном. Характерная черно-серебристая упаковка и выдержанный стиль выделяют брэнд KEUNE и делают его легко узнаваемым.

Amazon.com: Отзывы покупателей: Сыворотка для сухих волос Cosmocap — Keratin Silk Pro-Vit B5 — Лучшее средство для вьющихся волос для поврежденных волос — Капсулы Remilia для сияющих волос

Я обычно такой бездельник, когда доходит до того, что оставляю отзывы на Amazon, но после первого использования этого продукта прошлой ночью я почувствовал себя обязанным дать этой сыворотке блестящий обзор. Фактически, я уже подписался, чтобы получать его каждые 2 месяца. Оглядываясь назад, я думаю, мне придется менять это на каждый месяц.

У меня проблемные густые, вьющиеся и «гнущиеся» волосы; недостаточно прямая, выглядит красиво, когда я сушу на воздухе, и недостаточно вьющаяся, чтобы складывать красивые локоны. Я на протяжении всей своей жизни (мне за 60) буквально пробовал как минимум 50 марок сыворотки, и ничто из того, что я когда-либо использовал, даже близко не подошло к этому продукту. Я традиционно носил волосы примерно до плеч, а в последние год или два стал стричь их все короче и короче из-за того, что становится все труднее поддерживать мою обычную длину.Для вас, девушки, которые задаются вопросом, какие шампуни и кондиционеры я пробовала или использую сейчас, вот краткое изложение: раньше мне нравилась старая формула шампуня и кондиционера Pure Grace, и когда я использовала его с Philosophy (сейчас снят с производства, конечно) сыворотка, я бы сказал, что эта комбинация была наиболее близкой к идеальной. Потом я попробовал Вэнь. Я использую Wen около 5 лет и обнаружила, что использование очищающего средства, а затем масел на влажных волосах перед сушкой феном дало мне хорошие, но не идеальные результаты.Мои волосы, возможно, выглядели полуприлично после укладки, но в ту минуту, когда я выходила на улицу во влажной среде, они вздувались и начинали выглядеть тусклыми и грубыми. Вчера днем ​​я получила сыворотку Cosmocap, вымыла волосы Wen, нанесла каплю масла на нижнюю половину волос (кажется, много, но волосы действительно густые), затем нанесла Cosmocap. Я не могла поверить, какими шелковистыми и мягкими были мои волосы, даже когда они были влажными. Затем, после сушки феном, я поняла, что нашла Святой Грааль всех сывороток для волос! Мало того, что мои волосы стали другими, они были упругими и прямыми, чего я хотел, чтобы это произошло с каждым брендом / системой / продуктом, на которые я потратил много денег, но так и не достиг своей, казалось бы, недостижимой цели до сих пор.Я упоминаю шампуни только для того, чтобы заверить вас, дамы, которые используют Вену, что вы действительно можете использовать с ним и другие вещества для улучшения ваших волос, независимо от того, какие заявления делаются о продукте, например, «это единственное, что вам нужно, чтобы сделать ваши волосы» волосы отличные ». Попробуйте Cosmocap с любыми очищающими средствами, которые вы обычно используете, и результаты будут невероятными.

Когда я заказал свой Cosmocap, я подумал, что он немного дорогой, но я купил его из-за всех отличных отзывов. Теперь я понимаю, что использование этой сыворотки действительно сэкономит мне деньги; Больше никаких слепых покупок шампуня, кондиционера и сыворотки, которые кажутся многообещающими, но всегда разочаровывают.Теперь я могу использовать даже те очищающие средства, которые я собиралась раздать, а сыворотка Cosmocap обеспечит великолепный вид моих волос. Я никогда не хочу оставаться без этого!

«Капсиол» для волос: отзывы покупателей

Во все времена длинные, крепкие и ухоженные волосы были эталоном красоты, женственности и здоровья. На какие ухищрения не идут только женщины и девушки, чтобы придать волосам желаемую длину и густоту! Они надевают парики, используют накладные пряди, наращивают прически и прибегают к множеству других уловок.Но все эти методы дают лишь временный эффект. Куда красивее и эффектнее — девушка с натуральными шикарными волосами. Итак, как этого добиться?

Средство, создающее внешний эффект, или лечебный препарат?

На сегодняшний день на полках магазинов представлен огромный выбор товаров, создающих внешний эффект здоровых и ухоженных волос. Они могут быть гладкими и послушными, но они не смогут обеспечить вам настоящий объем, восстановить больные и поврежденные пряди или избавить вас от перхоти.

Средство «Капсиол»

Препарат «Капсиол» для роста волос (инструкция по применению представлена ​​ниже) — эффективное и натуральное средство в борьбе за красивые локоны. Препарат доступен, его легко найти в продаже, а по эффективности и результативности применения не уступает многим проверенным и дорогостоящим средствам.

Прекрасно восстанавливает сухие и поврежденные пряди, стимулирует рост новых волос, а также помогает избавиться от такой популярной проблемы, как перхоть.Средство может помочь в усилиях отрастить волосы, сделать их гуще, избавить от постоянно белой «муки» на плечах, а также поможет справиться с первыми признаками облысения как у мужчин, так и у женщин. Раннее выпадение волос может быть следствием стресса, гормонального сбоя (из-за беременности, родов или менопаузы) или наследственных факторов. Конечно, ничто не заменит медикаментозное лечение, которое назначит врач-трихолог. Однако препарат поможет побороть основные симптомы и вернуть волосам привлекательный вид.

Препарат «Капсиол» для роста волос (отзывы о котором будут представлены ниже) — фармацевтический продукт, а не новая разработка парикмахеров. Именно поэтому он обладает выраженным лечебным действием и обладает способностью восстанавливать локоны и ускорять их рост.

Фармацевтические компании строго следят за созданием продукта, поэтому средство не только не наносит вреда здоровью, но и помогает избавиться от многих проблем.

Что такое «Капсиол» для роста волос? Состав препарата

«Капсиол» — средство наружного применения, содержащее в своем составе натуральные компоненты.Благодаря натуральному происхождению элементов состава, а также их очищающим и питательным свойствам препарат способствует эффективному преображению волос. Оказывает раздражающее и стимулирующее действие на волосяные фолликулы при их питании.

Состав «Капсиол»:

1. Настой перца. Капсаицин — исключительно натуральный ингредиент. Это 10 процентов от состава продукта. Настойка, благодаря своему согревающему эффекту, раздражает луковицы волос, обеспечивает приток крови к коже и тем самым стимулирует рост волос.В этом участвуют не только отросшие волосы, но и спящие луковицы. Благодаря такому действию настоя объем шевелюры со временем увеличивается. Становится густой и ухоженной. Сначала вы можете увидеть легкий пушок, который начнет появляться после нескольких применений, после чего волосы станут сильнее и вырастут. Применение настойки стручкового перца — популярное проверенное средство в борьбе с алопецией как у мужчин, так и у женщин.
2. Масло касторовое. Он известен своими лечебными свойствами и славится своей способностью восстанавливать даже очень сухие волосы.Питательная жидкость получается из семян касторового масла. Масло смягчает и питает волосяные луковицы. Касторовое масло содержит такие питательные жирные кислоты, как олеиновая, пальмитиновая, стеариновая. В его составе очень полезные свойства содержится рицинолевая кислота. Помогает избавиться от перхоти. Также масло улучшает кровообмен кожи и волосяных луковиц, питая их и постепенно восстанавливая. Жидкость нежно обволакивает каждую луковицу и насыщает ее витаминами.
3. Салициловая кислота. Обладает антисептическим, заживляющим и успокаивающим действием.Именно содержание этого компонента помогает «Капсиолу» эффективно бороться с перхотью. Очень эффективная кислота в борьбе с чрезмерно жирными волосами, поскольку сушит кожу. Недаром салициловую кислоту используют косметологи всего мира для нормализации деятельности сальных желез.

Показания к применению препарата

«Капсиол» для волос, отзывы о котором в основном положительные, применяется:

• С целью улучшения внешнего вида волос.
• В борьбе с алопецией.
• Для ускорения роста.
• Для увеличения объема волос.
• Для стимуляции волосяных фолликулов, чтобы разбудить спящие волосы.
• В борьбе с перхотью, а также с чрезмерной жирностью кожи головы.

Противопоказания к применению

«Капсиол» для волос, отзывы о котором чаще всего положительные, имеет ряд противопоказаний.

• Итак, средство не рекомендуется к применению в период беременности и кормления грудью, а также маленьким детям (до 12 лет).Если лечение необходимо в период лактации, то кормление ребенка грудным молоком следует приостановить на время применения Капсиола.
• Ограничить применение препарата можно будет при любых кожных и аллергических заболеваниях.
• Отказаться от применения «Капсиола» при возникновении аллергической реакции на какой-либо из компонентов препарата.

Есть дополнительные рекомендации по применению:

• Отложите на время лечения с применением препаратов, содержащих салициловую кислоту, применение препарата («Капсиол» для роста волос), отзывы о котором вас так радуют и удивляют. ульфонилмочевина и метотрексат.Это может вызвать аллергическую реакцию.
• Производитель не рекомендует слишком часто использовать «Капсиол» для роста волос. Инструкция по применению ограничивает эту процедуру раз в неделю. В противном случае можно высушить волосы и тогда долгожданный эффект может не наступить. Помимо этого возможен зуд, звон в ушах, тошнота и головокружение.

При возникновении любого из вышеперечисленных негативных эффектов рекомендуется немедленно отменить прием препарата.

Способ применения «Капсиола»

Применение препарата требует строгого соблюдения процедуры его применения.Не мойте волосы перед нанесением Capsiol для волос. Отзывы женщин только подтверждают необходимость соблюдения этого условия. Нанесите средство на корни волос и массирующими движениями распределите по коже (это поможет усилить эффект). Желательно дополнительно использовать пакет и полотенце. Сначала наденьте пакет на голову, а затем оберните полотенцем волосы. Через полтора часа можно смело мыть голову. Для того, чтобы смыть средство, не нужен специальный шампунь, подойдет любой.Проведите обычную процедуру мытья волос, затем нанесите бальзам для волос.

Меры предосторожности

Настойка перца может вызвать ожоги кожи. Именно по этой причине препарат не наносят на чистые волосы. Наличие кожного сала снизит согревающий эффект и предотвратит возможное раздражение и зуд. При этом поверхностный жировой слой не помешает проникновению полезных веществ в волосяные фолликулы.

Средство следует использовать с осторожностью при сухих и поврежденных прядях (например, после химической завивки), так как структура волос нарушена.Дополнительно рекомендуется прием витаминных комплексов, после чего можно использовать «Капсиол» для роста волос. Использование средства не должно быть слишком частым (не чаще одного раза в неделю). Чередуйте использование препарата с увлажняющими и питательными масками.

Средство можно использовать после многих парикмахерских процедур. Например, после кератинового выпрямления.

Особое внимание следует уделить процессу использования средств. Он не должен попадать на слизистые оболочки и особенно в глаза.Это может вызвать зуд, жжение и даже ожоги.

Продолжительность и частота применения

Препарат применяют один-два раза в неделю. Продолжительность лечения довольно высока — полтора месяца. Для достижения заметного эффекта рекомендуется сделать небольшой перерыв (на пару месяцев), после чего курс можно повторить.

Форма выпуска средства

Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 100 мл. Средство представляет собой спиртовой настой желтого цвета, жидкой и прозрачной консистенции.Настойка имеет легкий алкогольный запах. В состав входят:

• Масло 10 грамм;
• 1 грамм кислоты;
• 10 миллилитров настоя стручкового перца.

Преимущества использования «Капсиол»

• Удобство использования. Чистое касторовое масло довольно жирное, поэтому мыть волосы после его нанесения очень сложно. Специально разработанный сбалансированный состав средства позволяет легко наносить и смывать «Капсиол».
• Возможность быстро избавиться от неприятных последствий беременности, кормления грудью или возрастного облысения.
• Быстрое и качественное восстановление и питание волос.
• Лечение перхоти.
• Стимулирование роста волос.
• Пробуждение спящих лампочек.

Недостатки препарата

Несмотря на множество достоинств, «Капсиол» для роста волос (фото результатов которого представлены ниже) имеет ряд недостатков:

• Возможно жжение кожи, крапивница.
• Наличие противопоказаний.
• Возможность аллергической реакции.
• При длительном и частом использовании существует вероятность пересыхания волосяных фолликулов.
• Препарат нельзя наносить на волосы (только на кожу головы). Это может привести к их сухости.

Как хранить инструмент?

Препарат для ухода за волосами «Капсиол» рекомендуется хранить в темном прохладном месте. Температура хранения не должна превышать 15 градусов Цельсия. При правильном хранении препарата срок его использования может составлять до двух лет. Выбирайте полки, к которым у маленьких детей нет доступа, потому что бутылка легко бьется.

Цена средства

«Капсиол» для волос, отзывы о котором очень и очень хорошие, вы можете найти в аптеке или заказать в любом виртуальном косметическом магазине. В России средство не так распространено, как в Украине.

Цена очень доступная. Он варьируется от 150 до 300 рублей за флакон.

«Капсиол» для роста волос: отзывы покупателей

Натуральные средства для стимуляции и укрепления волос всегда пользовались популярностью у потребителей. Этот препарат не исключение.«Капсиол» для роста волос отзывы получает в основном положительные. Женщины, купившие товар, довольны получением желаемого результата в короткие сроки. Бонус для желающих ускорить рост волос — избавление от неприятного заболевания — перхоти. Часто используется «Капсиол» при выпадении волос. Отзывы женщин, страдающих облысением, говорят сами за себя. Многие отмечают внешний вид пистолета и быстрый рост волос. Однако в сети можно найти и негативный опыт использования инструмента.Так, некоторые девушки после нанесения испытывают сильный зуд и жжение. Кто-то оставляет препарат на коже не на полтора часа, как рекомендует производитель, а на 30-40 минут. Эффект от приложения уменьшился, но он все еще есть. Некоторых покупателей не устраивает запах, исходящий от инструмента. Однако из-за наличия в составе спирта запах быстро исчезает. Мужчины также используют «капсиол» от выпадения волос. Отзывы представителей сильного пола также в основном положительные.Помогает остановить резкое усиление выпадения волос, а также избавиться от перхоти.

Заключение

Таким образом, не отчаивайтесь и не впадайте в панику, если вы заметили сезонное усиление выпадения волос или желаете улучшить внешний вид своих волос. Правильный выбор препарата и эффективного препарата поможет преодолеть все препятствия на пути к красоте.

лучших финастеридов для местного применения: работает ли он против выпадения волос?

Возможно, вы уже слышали о пероральной версии финастерида (или даже пробовали ее) (например, принимали таблетки, часто известные как Propecia).В конце концов, финастерид — одно из двух одобренных FDA лекарств для лечения выпадения волос (второе — миноксидил, активный ингредиент рогейна). Но действительно ли распыление или нанесение местного финастерида на голову помогает сохранить волосы? А сколько это стоит и где взять? Какой раствор финастерида для местного применения на сегодняшний день является лучшим на рынке?

Мы углубимся в то, что мы можем узнать о науке, лежащей в основе актуального плавника, и расскажем, где лучше всего найти высококачественный актуальный финастерид в Интернете.

Не хватает времени? Мы перейдем к делу. Сейчас мы думаем, что у Hims лучший актуальный Fin на рынке. Они сочетают его с миноксидилом, другим одобренным FDA лекарством для лечения выпадения волос, и помещают его в спрей, который легко вводить. Посетите Hims, чтобы проверить это сейчас!

Прежде чем углубляться в другие варианты и их сравнение, давайте сначала рассмотрим основы мужских лекарств от выпадения волос в целом.

Две трети мужчин лысеют.

Ага, вы правильно прочитали. К тридцати пяти годам более 65% мужчин замечают признаки истончения волос: залысины, выпадение в области макушки или диффузное истончение волос вокруг. Еще страшнее то, что иногда все три случаются одновременно! А некоторые дерматологи говорят, что большинство мужчин теряют до половины волос, даже не заметив этого.

Хорошая новость в том, что существуют лекарства, которые, как доказано, помогают большинству мужчин. Плохая новость в том, что это НЕ чудодейственные препараты.Вы не превратитесь из лысого, как биток, в пещерного человека из рекламного ролика Gieco (изображение ниже для справки). Вместо этого они помогают сохранить то, что у вас еще есть, могут способствовать умеренному отрастанию волос и могут способствовать утолщению волосяных фолликулов (что помогает сделать цвет волос более интенсивным, а голову более пышной).

Пещерный человек из рекламы Geico. Чтобы быть ясным: местный финастерид НЕ сделает вас такими волосатыми, к счастью или к несчастью.

Какие лекарства одобрены FDA для лечения алопеции?

Два лекарства, одобренные FDA США для лечения нормальной потери волос у мужчин (также известной как алопеция), — это финастерид и миноксидил.Мы просмотрели десятки отрывков из клинических исследований, и эти два лекарства снова и снова доказывали, что они помогают мужчинам сохранить волосы с минимальным количеством побочных эффектов. В таблице ниже показано, как разрешено принимать эти лекарства, а также процент мужчин, у которых отмечалось улучшение после каждого лечения. Процент улучшения взят из этого клинического исследования, которое мы выбрали, потому что его результаты совпадают с результатами многих других исследований, которые мы видели.

И если вы хотите увеличить свои шансы до 94% по сравнению с процентами, указанными выше, то же клиническое исследование (и многие другие!) рекомендуют комбинировать финастерид перорально с миноксидилом для местного применения.

Если вам интересно, как Fin останавливает выпадение волос, вот его супербыстрая версия. Гормон под названием ДГТ в организме всех здоровых мужчин взаимодействует с волосяными фолликулами, вызывая их усыхание и, в конечном итоге, прекращение образования волос. Fin мешает DHT в коже головы, не давая ему сжимать ваши фолликулы и тем самым помогая вам сохранить (и, надеюсь, отрастить некоторые) волосы.

Финастерид для перорального применения против финастерида для местного применения: что лучше?

Итак, зачем нам финастерид местного применения, если пероральный, похоже, работает хорошо? Отличный вопрос.Обратной стороной традиционной таблетированной версии финастерида являются случайные побочные эффекты. Они редки и хорошо изучены, но все же с упоминанием. К ним относятся некоторые побочные эффекты сексуального характера, такие как эректильная дисфункция, уменьшение объема эякуляции и потеря либидо, но, к счастью, в большинстве исследований, которые мы наблюдали, они обычно наблюдаются только у 2,1–3,8% мужчин.

Источник: Химс

Теория состоит в том, что местная версия с меньшей вероятностью вызовет побочные эффекты, чем таблетки, поэтому некоторые мужчины думают, что это может быть лучше, и хотят переключиться с пероральной медицины на местную.В отличие от таблеток, формулировка, которую вы наносите на кожу головы, не изучалась так долго, поэтому не так много рецензируемых исследований, в которые можно было бы копаться, чтобы узнать о возможных побочных эффектах. Тем не менее, наиболее распространенные побочные эффекты обычно возникают в точке физического контакта с раствором, то есть на коже головы, и включают такие вещи, как зуд, ощущение жжения, покраснение, шелушение кожи или раздражение. Обычно они легкие, особенно по сравнению с сексуальной дисфункцией или потерей лебидо.Так как это такой большой вопрос, повторим:

Каковы побочные эффекты финастерида местного применения?

Исследования, которые мы рассмотрели, показали небольшое количество побочных эффектов, а те, которые цитировались в исследованиях, были довольно легкими. К ним относятся раздражение в месте нанесения, покраснение, зуд — и важно отметить, что ни одно из исследований не показало каких-либо побочных эффектов сексуального характера , о которых многие беспокоятся при приеме перорального лекарства.

Финастерид для местного применения против финастерида для приема внутрь: каковы плюсы и минусы?

Избегание побочных эффектов — главная причина изобретения местного финастерида.Но это также приводит нас к самому большому вопросу — работает ли это?

Действует ли актуальный финастерид?

Несколько небольших клинических исследований показывают, что местный финастерид работает, обращая вспять выпадение волос и облысение у здоровых в остальном мужчин, — демонстрируя результаты, аналогичные результатам исследований пероральной версии лекарства. Например, это небольшое исследование, опубликованное в Журнале дерматологического лечения, показало положительные результаты для всех пациентов, получавших лечение, по сравнению с группой плацебо.Дополнительные исследования между местной и пероральной версиями лекарства показали аналогичное снижение DHT, гормона, который является основной причиной облысения по мужскому типу. Исследователи предполагают, что это означает, что актуальная версия будет работать так же хорошо, как и таблетка.

Пример результатов реального медицинского исследования, опубликованного в Indian Dermatology Online Journal, приведен ниже — см. Изображения до и после:

Итак, если вам интересно, можно ли применять финастерид для местного применения, результаты небольших предварительных исследований, похоже, указывают на да — он действительно уменьшает выпадение волос и способствует их росту.Однако он не одобрен в этой формулировке FDA (хотя он одобрен в форме таблеток), поэтому, если вы используете его, вам нужно будет получить рецепт «не по назначению» у лицензированного врача.

Как и финастерид для приема внутрь, если вы прекратите использовать раствор финастерида, вы, вероятно, увидите возобновление выпадения волос. Как только вы перестанете принимать препарат, уровень DHT в коже головы, скорее всего, снова подскочит, ваши волосяные фолликулы, скорее всего, начнут сокращаться, и в конечном итоге вы снова начнете лысеть.

Еще лучше — сочетание двух ингредиентов

Fin — не единственное лекарство, которое дерматологи назначают от выпадения волос. Как мы уже упоминали, Миноксидил также одобрен для местного применения. Как мы уже упоминали, исследования показывают, что их сочетание может улучшить шансы на успешную борьбу с выпадением волос и в настоящее время является лучшим научно известным способом предотвращения выпадения волос. Так почему бы не попробовать объединить их в раствор, который можно наносить непосредственно на кожу головы?

Знакомство с Финоксидилом: актуальные результаты сочетания миноксидила и финастерида

Исследования показывают, что местное применение комбинации миноксидила и фина может работать лучше, чем одно лекарство в отдельности.Некоторые называют этот комбинированный раствор «Финоксидил».

Несмотря на то, что существует не так много исследований, посвященных комбинированному лечению с помощью этого метода доставки, все же кажется, что план лечения, который предусматривает нанесение на кожу головы как раствора миноксидила, так и финастерида, работает лучше, чем любой из них по отдельности.

В медицинской литературе обычно упоминается, что миноксидил помогает примерно 60% мужчин бороться с облысением (вы можете узнать больше об этом в нашем сравнении Keeps и Rogaine).Поскольку это настоящее лекарство, у него есть известные побочные эффекты. К счастью, они, как правило, очень незначительны, например раздражение кожи в месте нанесения, зуд, перхоть. Более серьезные (и редкие) побочные эффекты — головокружение, угри, отек лица. Но этот препарат использовали миллионы мужчин, и медицинское сообщество считает его вполне безопасным. В отличие от Fin, вы можете купить миноксидил без рецепта — прямо на Amazon или в местной аптеке. Рецепт не требуется; вот насколько это считается безопасным.

Одно очень важное замечание: наш обзор посвящен облысению по мужскому типу. Эти лекарства нельзя использовать беременным женщинам или планирующим беременность. Женщинам следует проконсультироваться со своим врачом перед тем, как начать использовать любой из этих продуктов.

Следует ли переходить с перорального приема финастерида на местный?

Все исследования, которые мы видели, когда мужчина (все исследования, похоже, проводились на мужчинах), принимавший пероральные препараты, переходил на финастерид для местного применения, показали, что состав для местного применения работает.Например, это исследование (небольшое, но все же настоящее клиническое исследование) показало, что когда мужчины перешли с перорального на местное, 84% имели успех с местным.

Но что для вас лучше? К сожалению, вам, вероятно, понадобится врач, который поможет вам принять это решение. К счастью, один из лучших поставщиков телемедицины, Hims, предлагает как устную, так и актуальную версию Fin — так что вы можете получить один из их бесплатных онлайн-визитов и спросить их, какой из них они рекомендуют для вашей конкретной ситуации!

Посетите Hims сейчас, чтобы начать бесплатную консультацию

Вердикт: какой лучший финастерид для местного применения в Интернете?

Итак, где взять лучший финастерид для местного применения? Прямо сейчас мы рады предложению компании Hims, одного из ведущих поставщиков телемедицины.Посетите forhims.com сейчас, чтобы узнать больше.

Сравнение актуальных онлайн-провайдеров финастерида

Это захватывающее время, чтобы попытаться сохранить свои волосы, поскольку несколько онлайн-провайдеров телемедицины предлагают разные рецептуры.Небольшое примечание: хотя Fin одобрен FDA для лечения нормального облысения по мужскому типу, он был одобрен только в форме таблеток. Таким образом, врачи Strut, Hims и Happy Head прописывают лекарство «не по назначению» — что совершенно законно и не так уж редко.

Давайте объясним разницу между лекарствами Hims, Happy Head и Strut.

Обзор спрея финастерида

Hims для местного применения: что говорят покупатели?

Финастерид для местного применения

Hims ориентирован на два одобренных FDA лекарства для лечения выпадения волос — финастерид и миноксидил, в то время как Happy Head и Strut добавляют дополнительные ингредиенты, которые, по их утверждению, помогут бороться с облысением.Следует отметить, что спрей Hims содержит миноксидил в концентрации 6%, что не только выше стандартной концентрации Rogaine, но и отличается от Strut и Happy Head. В отличие от Strut и Happy Head, финастерид / миноксидил Химса доставляется в виде спрея, который, по их словам, упрощает нанесение и делает его менее грязным. Если вы предпочитаете спрей Hims, а не гель или аппликатор-капельницу, это, вероятно, в большей степени личное предпочтение — нет клинических доказательств, позволяющих предположить, что один метод нанесения лучше, чем другой.

Как применять финастерид для местного применения Hims

Вы применяете спрей Химса два раза в день, аналогично тому, как вы используете стандартный миноксидил. Мы думаем, что вам может потребоваться день или около того, чтобы привыкнуть к тому, как лучше всего применять лекарство, если вы раньше не использовали спрей для кожи головы.

Законен ли финастерид для местного применения? Это лучшее?

Hims продает настоящий сложный препарат, содержащий финастерид и миноксидил, два препарата, которые, как было доказано, уменьшают выпадение волос и способствуют росту примерно у 90% мужчин.Хотя фактический состав комбинированных препаратов, которые вы наносите на кожу головы, не был тщательно изучен, клинические испытания, которые мы рассмотрели выше, показывают, что этот состав должен иметь высокие шансы работать для большинства, в остальном здоровых мужчин.

Посетите Hims сейчас, чтобы получить бесплатную консультацию врача, чтобы узнать, подходит ли вам местный финастерид!

Обзор

: актуальный финастерид Happy Head

В отличие от лекарства Химса, версия Happy Head содержит дополнительный ингредиент, ретиноевую кислоту, которую также называют ретинолом.Это ингредиент, аналогичный третиноину в лекарстве Strut, хотя есть несколько различий между ретинолом и третиноином, которые мы не будем рассматривать. По сути, это форма витамина А, которую можно использовать для стимулирования роста клеток кожи и стимулирования выработки коллагена. Многие люди используют его для борьбы с морщинами и другими проблемами кожи, которые возникают с возрастом. Некоторые дерматологи считают, что он может увеличить приток крови к волосяным фолликулам, помогая им стать более здоровыми. Однако он также может раздражать чувствительную кожу и повышает вероятность солнечных ожогов.Поэтому, если у вас большая лысина и вы живете в солнечном месте, вам нужно будет принять дополнительные меры, чтобы не обгореть на солнце.

Как применять финастерид для местного применения Happy Head

Финастерид для местного применения Happy Head — это жидкость, которую наносят с помощью пипетки. Этот состав сильно отличается от лекарств Hims и Strut и имеет свой уникальный способ нанесения на голову.

Нанесение Happy Head аналогично тому, как вы наносите миноксидил или рогейн на кожу головы.Обычно это:

1. Начните с того, что волосы должны быть сухими, а не мокрыми или влажными
2. Откройте часть кожи головы, отодвинув волосы
3. Возьмите из пипетки 1 миллилитр (1 мл) раствора.
4. Нанесите капли на места облысения — не забудьте нанести их на кожу, так как именно там они должны работать, это волшебство!
5. Вотри в голову
6. Дайте высохнуть, прежде чем приступить к делу
7. Не забывайте мыть руки! Вы же не хотите, чтобы там росли волосы…

Сколько стоит Happy Head?

Средство от выпадения волос

Happy Head стоит 79 долларов в месяц с доставкой.Поскольку вам нужен рецепт, вам нужно будет пройти бесплатную онлайн-консультацию у врача. Таким образом, вы будете тратить 79 долларов в месяц на 60 мл флакон Fin / Minoxidil / Retinoic Acid.

Обзор актуального облысения Strut

Средство от выпадения волос

Strut для местного применения содержит два одобренных FDA лекарства от выпадения волос, финастерид и миноксидил, а также витаминоподобное соединение третиноин. Концентрации финастерида, миноксидила и третиноина в геле Strut могут быть разными — они используют аптеку для смешивания различных концентраций в зависимости от того, что вам предписывает врач.В отличие от Hims или Happy Head, лекарство Strut поставляется в виде геля, который вы наносите непосредственно на кожу головы.

Как мы упоминали в нашем обзоре Happy Head, Strut содержит третий активный ингредиент, третиноин. Напомним, что соединение третиноина Strut может способствовать притоку крови к фолликулам, делая их более здоровыми. Однако это предписано не по прямому назначению и технически не одобрено FDA для лечения облысения. И это может сделать вашу кожу более чувствительной к солнцу.Поскольку опубликовано не так много медицинских исследований третиноина и выпадения волос, нам трудно сказать, является ли это необходимым ингредиентом или нет.

Как применять средство от выпадения волос Strut для местного применения

Гель

Strut’s Fin отличается от других составов, которые мы рассмотрели, и вы также используете его по-другому. Одним из основных преимуществ Strut является то, что вам нужно применять его только один раз в день, по сравнению срежим два раза в день, который вам нужен, когда вы используете версии Hims или Happy Head.

Для нанесения финастеридного геля

1. Начните с сухих волос и «чистой» кожи головы
2. Нанесите на кожу в тех областях, где вы хотите предотвратить выпадение волос.
3. Вымойте все непреднамеренные области, к которым лекарство случайно коснется, например лицо.
4. Хорошо вымойте руки
5. Дайте гелю полностью высохнуть перед сном
6. Смыть утром (оставить в волосах минимум на четыре часа)

Сколько стоит финастерид Струта для местного применения?

Финастерид для местного применения

Strut смешан с миноксидилом, одобренным FDA лекарством от выпадения волос для местного применения, и третиноином, производным витамина А, который может способствовать росту волос.Стоимость лекарства начинается от 49 долларов в месяц, но может стоить больше в зависимости от вашей рецептуры. Посещения врача варьируются от 15 до 39 долларов, но они часто проводят рекламные акции, которые делают посещение бесплатным.

Теперь, когда мы рассмотрели лучших актуальных поставщиков услуг, что мы порекомендуем?

Что лучше всего подходит для лечения выпадения волос у мужчин?

без финастерида ?

Вердикт: какой финастерид для местного применения лучше всего?

Так кто же продает в Интернете лучший финастерид для местного применения: Hims, Happy Head или Strut?

Наша общая рекомендация для мужчин, которым требуется актуальный финастерид, — попробовать Hims. У них надежная телемедицинская практика (у них есть врачи, которые принимают пациентов от инфекций носовых пазух до астмы и выпадения волос), и это надежный поставщик онлайн-лекарств с надежной доставкой. Вы можете начать работу над их актуальным Fin — нажмите здесь, чтобы попробовать Hims прямо сейчас.

Если вы хотите сделать все возможное, чтобы бороться с выпадением волос, то Happy Head может стать вашим лучшим выбором. Они предлагают самую высокую концентрацию финастерида + миноксидила, а также включают третий активный ингредиент, ретиноевую кислоту, чтобы способствовать росту в месте нанесения.Мы признаем, что при цене 79 долларов в месяц он дороже, чем Hims или Strut, и поэтому доступен не для всех.

В целом, мы рекомендуем спрей Hims — дайте нам знать, пробовали ли вы их и как он прошел, в комментариях ниже. Было бы упущением, если бы мы не упомянули также его PE-спрей — еще один замечательный продукт для местного применения, хотя и для другого состояния мужского здоровья: преждевременной эякуляции.

Структурные и функциональные последствия обратимой липидной асимметрии живых мембран

Гетерогенность фибробластов и третичные лимфоидные ткани в почке

Immunol Rev. 2021 Jul; 302 (1): 196–210.

,
¹
,
^1
,
2
и
^1
,
3

Хироюки Араи

¹

Отделение нефрологии,
Высшая школа медицины Киотского университета,
Киото
Япония,

Юки Сато

¹

Отделение нефрологии,
Высшая школа медицины Киотского университета,
Киото
Япония,

²

Медицинский инновационный центр,
ТМК Проект,
Киотский университет,
Киото
Япония,

Мотоко Янагита

¹

Отделение нефрологии,
Высшая школа медицины Киотского университета,
Киото
Япония,

³

Институт перспективных исследований биологии человека (ASHBi),
Киотский университет,
Киото
Япония,

¹

Отделение нефрологии,
Высшая школа медицины Киотского университета,
Киото
Япония,

²

Медицинский инновационный центр,
ТМК Проект,
Киотский университет,
Киото
Япония,

³

Институт перспективных исследований биологии человека (ASHBi),
Киотский университет,
Киото
Япония,

Автор, ответственный за переписку. ^* Переписка
Мотоко Янагита и Юки Сато, отделение нефрологии, Высшая школа медицины, Киотский университет, 54 Сёгоин Кавахара-тё, Сакё-ку, Киото 606-8507, Япония.
Электронная почта: pj.ca.u-otoyk.phuk@yotom; moc.liamg@918synnus

Поступило 27.02.2021 г .; Пересмотрено 26 марта 2021 г .; Принято 2021 марта 28.

Авторские права © 2021 Авторы. Иммунологические обзоры, опубликованные John Wiley & Sons Ltd. Это статья в открытом доступе на условиях http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 / License, которая разрешает использование и распространение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы, использования в некоммерческих целях и без каких-либо модификаций или адаптаций.

Abstract

Фибробласты находятся в различных органах и поддерживают структуру тканей и гомеостаз в физиологических условиях. Фенотипические изменения фибробластов лежат в основе развития различных патологических состояний, в том числе фиброза органов. Недавние достижения в одноклеточной биологии показали, что фибробласты включают гетерогенные субпопуляции с различными фенотипами, которые оказывают как положительные, так и отрицательные эффекты на органы хозяина в зависимости от контекста.В почках фенотипические изменения резидентных фибробластов провоцируют общие патологические состояния хронической болезни почек (ХБП), такие как почечная анемия и потеря перитубулярных капилляров. Кроме того, в старых поврежденных почках фибробласты обеспечивают функциональную и структурную поддержку третичных лимфоидных тканей (TLT), которые служат эктопическим участком приобретенных иммунных реакций в различных клинических условиях. TLT тесно связаны со старением и прогрессированием ХБП, а стадии развития TLT отражают тяжесть повреждения почек.В этом обзоре мы описываем текущее понимание гетерогенности фибробластов как при физиологических, так и при патологических условиях, с особым акцентом на вкладе фибробластов в формирование ТЛТ в почках. Анализ неоднородных характеристик фибробластов предоставит многообещающий терапевтический вариант для патологических состояний, связанных с фибробластами, включая образование TLT.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, фибробласт, фиброз, миофибробласт, третичная лимфоидная ткань

1.ВВЕДЕНИЕ

В прошлом идентификация клеток в тканях основывалась на морфологическом внешнем виде при тщательном микроскопическом наблюдении. Достижения в молекулярной биологии привели к открытию молекулярных маркеров, специфичных для каждого типа клеток, которые можно использовать для классификации клеток, и это внесло значительный вклад в исследование разнообразных биологических механизмов. Недавние успехи в многоклеточном мультикомическом анализе выявили неоднородные особенности клеточных популяций с беспрецедентным разрешением и кардинально реконструировали наше понимание биологического феномена.Каждая категория клеток включает в себя различные субпопуляции с различными функциями, которые характеризуют тканеспецифическое микроокружение как в физиологическом, так и в патологическом контексте. Область исследования фибробластов не является исключением, и накоплено огромное количество данных, свидетельствующих об их неоднородных характеристиках.

Фибробласты — это веретенообразные клетки, расположенные в интерстициальных пространствах различных органов, где они синтезируют несколько структурных белков, таких как коллагены и фибронектины, для организации внеклеточного матрикса (ВКМ) и поддержания гомеостаза органов. ¹ В дополнение к своим общим функциям во всех органах, фибробласты играют органоспецифические роли во взаимодействии с другими резидентными клетками. Например, субпопуляция резидентных фибробластов в почках продуцирует эритропоэтин (ЭПО), главный регулятор эритропоэза. Недавние исследования показали, что фибробласты в разных органах обладают высокой функциональной неоднородностью. В патологических условиях происходят резкие фенотипические изменения фибробластов, которые вносят значительный вклад в развитие органной дисфункции.Фибробласты трансдифференцируются в миофибробласты и способствуют прогрессированию фиброза органов, что является проявлением дезадаптивного восстановления после травмы. ² В почках фибробласты играют решающую роль в развитии и прогрессировании хронической болезни почек (ХБП), которая имеет высокую заболеваемость и смертность во всем мире даже в современную эпоху. ³ Фибробласты вызывают несколько патологических состояний, связанных с ХБП, таких как почечный фиброз и почечная анемия, независимо от этиологии ХБП.Кроме того, фибробласты также играют многогранную роль в зависимости от контекста. Например, в старых поврежденных почках фибробласты играют решающую роль в формировании третичной лимфоидной ткани (ТЛТ), индуцибельной эктопической лимфоидной ткани, вызванной хроническим воспалением. ⁴ Уточнение индивидуальных характеристик фибробластов позволит выяснить основные механизмы патологических состояний, связанных с фибробластами, и будет способствовать разработке эффективных терапевтических средств.

В этом обзоре мы сначала описываем гетерогенность фибробластов с точки зрения их происхождения и функции в физиологических условиях.Затем мы обсуждаем функциональную гетерогенность фибробластов при различных патологических состояниях, включая фиброз органов, и их взаимодействие с другими типами клеток и окружающей микросредой. Особое внимание уделяется резидентным фибробластам в почках и их влиянию на прогрессирование ХБП. Наконец, будет обсужден вклад фибробластов в формирование ТЛТ и его клиническое значение.

2. ХАРАКТЕРИСТИКИ ФИБРОБЛАСТОВ

2.1. Характеристики и функции фибробластов в физиологических условиях

Фибробласты обычно идентифицируются по их морфологии, локализации и экспрессии репрезентативных маркеров, таких как PDGFRβ и CD73. ¹ Эти маркеры, однако, не являются абсолютно специфичными для фибробластов, поэтому отсутствие маркеров для других клеточных линий (например, CD45 для гемопоэтических клеток) часто используется для идентификации фибробластов. В физиологических условиях фибробласты способствуют поддержанию нормальной структуры ткани, поддерживая обмен ECM. В дополнение к этим функциям резидентные фибробласты также играют тканеспецифичные роли. Например, в сердце, где фибробласты составляют самую большую популяцию клеток, фибробласты ощущают механическое растяжение и взаимодействуют с миоцитами через щелевидный переход, что обеспечивает соответствующую электрическую проводимость и поддерживает нормальную сердечную функцию. ⁵ Кроме того, истощение фибробластов в костном мозге и скелетных мышцах приводит к анемии и кахексии, ⁶ , что указывает на их важность для нормального гомеостаза тканей во всех органах.

Почки — уникальный орган, в котором несколько типов клеток расположены близко друг к другу и функционируют гармонично, выполняя специфические для почек функции, такие как удаление продуктов жизнедеятельности и поддержание баланса жидкости в организме. Фибробласты обеспечивают структурную поддержку нефронов, основной функциональной единицы почек, и имеют прямое взаимодействие с другими резидентными клетками почек, такими как клетки проксимальных канальцев. ⁷ Как специфическая функция резидентных почечных фибробластов, определенные субпопуляции фибробластов в глубокой коре и внешнем мозговом веществе вырабатывают ЭПО в ответ на гипоксию, которая стимулирует эритропоэз в костном мозге. ⁸ ЭПО-продуцирующие клетки обладают нейроноподобной дендритной морфологией и экспрессируют нейрональные маркеры, такие как белок 2, связанный с микротрубочками (MAP2) и легкий полипептид нейрофиламентов (NFL). ⁸ Интересно, что в условиях тяжелой анемии почти все резидентные фибробласты, включая фибробласты во внешней коре, продуцируют ЭПО, что свидетельствует о высокой пластичности функции фибробластов. ⁹ Локализация ЭПО-продуцирующих клеток резко контрастирует с другими гемопоэтическими факторами роста, такими как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, которые синтезируются в непосредственной близости от своих клеток-мишеней и функционируют паракринным образом. Одно из объяснений этого несоответствия заключается в том, что физиологическая концентрация кислорода в почках ниже, чем в других органах, а на почечный кровоток приходится примерно 20% сердечного выброса, что делает почку идеальным биологическим датчиком гипоксии. ¹⁰ Почки также могут немедленно определять состояние жидкости в юкстамедуллярной области и регулировать внеклеточный объем, регулируя степень реабсорбции натрия. Вместе с выработкой ЭПО почки могут устанавливать объем плазмы и массу эритроцитов на подходящем уровне, выступая в качестве «критометра». ^{11 , 12} Кроме того, фибробласты в мозговом веществе почек экспрессируют СОХ1 и СОХ2, которые являются ключевыми ферментами синтеза простагландинов (PG). ¹³ В физиологических условиях PG выполняют в почках множество функций, таких как регуляция почечного кровотока и высвобождение ренина.В целом резидентные фибробласты в почках способствуют поддержанию почечного гомеостаза несколькими механизмами.

2.2. Происхождение фибробластов

Происхождение фибробластов неоднородно. В почках мы ранее показали, что резидентные фибробласты в коре головного мозга и внешнем мозговом веществе почек происходят из внепочечных клеток, меченных клонами миелинового белка нулевого (P0) -Cre . ¹⁴ В эмбриональной фазе P0 экспрессируется на клетках нервного гребня. ¹⁵ Клетки, меченные клонами P0-Cre , мигрируют из нервного гребня в эмбриональную почку на 13,5-й день эмбриона и локализуются вдоль внешней капсулы и мочеточника почки. Во взрослой почке клетки, меченные клонами P0-Cre , наблюдаются в почечном интерстиции и экспрессируют маркеры фибробластов, такие как PDGFRβ и CD73. Интересно, что большинство EPO-продуцирующих фибробластов также помечены клонами P0-Cre , что согласуется с их особенностями нейроноподобных фенотипов, описанных выше. ⁸ Эти результаты также подтверждаются наблюдением, что основным источником ЭПО в примитивном эритропоэзе являются клетки нервной ткани и нервного гребня. ¹⁶

Напротив, резидентные фибробласты во внутреннем мозговом веществе почки помечены клонами Wnt4-Cre , ¹⁷ , что свидетельствует о региональной гетерогенности происхождения фибробластов в почках. При развитии почек экспрессия Wnt4 наблюдается в собирающихся нефронах и медуллярной строме. ^{18 , 19} Wnt4 регулирует дифференцировку медуллярных стромальных клеток в гладкомышечные клетки, ²⁰ , а также переход от мезенхимы к эпителию и тубулогенез. ¹⁹ В самом деле, истощение Wnt4 ослабляет экспрессию α-актина гладких мышц (αSMA) в медуллярных стромальных клетках. ²⁰

В связи с различным происхождением фибробластов в коре и мозговом веществе почек также сообщалось о нескольких фенотипических различиях между кортикальными и мозговыми фибробластами. Например, в то время как кортикальные фибробласты экспрессируют экто-5’-нуклеотидазу (5’NT), большинство мозговых фибробластов этого не делают. ²¹ При ультраструктурном анализе кортикальные фибробласты имеют тенденцию демонстрировать дендритную структуру для взаимодействия с соседними клетками, тогда как мозговые фибробласты содержат липидные капли. ^{7 , 22} Интересно, что эти липидные капли также появляются в кортикальных фибробластах анемичных почек крыс. ²¹ Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, связаны ли эти фенотипические различия с функциональными различиями между корковыми и мозговыми фибробластами.

2.3. Перициты и фибробласты

Перициты — это настенные клетки, которые окружают эндотелиальные клетки сосудов и контролируют микроциркуляцию. Традиционно перициты в основном определяются их анатомическим расположением, морфологией и типичной экспрессией маркеров. ²³ Перициты имеют общие характеристики с резидентными фибробластами, такие как их мезенхимальное происхождение и морфология. Перициты экспрессируют те же клеточные маркеры, что и резидентные фибробласты, такие как PDGFRβ. Хотя для идентификации перицитов использовалось несколько маркеров, таких как NG-2, они не являются абсолютно специфичными для перицитов, и нет определенного маркера, который полностью отличал бы перициты от фибробластов. Действительно, эффективность отслеживания перицитов почек с помощью NG-2 относительно невысока. ²⁴ Хотя различия в анатомической локализации в физиологических условиях частично помогают дифференцировать перициты от резидентных фибробластов, некоторые резидентные фибробласты также находятся в периваскулярной области («периваскулярные фибробласты»), поэтому дифференциация перицитов и фибробластов по анатомической локализации не достаточно.

Как и фибробласты, происхождение перицитов неоднородно. В то время как перициты в центральной нервной системе и тимусе происходят из нервного гребня, происходящего из эктодермы, перициты в сердце и легких происходят из мезотелия. ²³ В почках перициты происходят от FoxD1-позитивных кортикальных мезенхимальных предшественников. ²⁵ FoxD1 ⁺ клетки первоначально происходят из Osr1-позитивных нефрогенных промежуточных предшественников мезодермы в эмбриональной фазе. ^{26 , 27} Клетки FoxD1 ⁺ служат в качестве мезенхимальных предшественников и дифференцируются в несколько типов клеток, таких как перициты, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудов и мезангиальные клетки. ²⁷ Интересно, что FoxD1-Cre популяции стромальных клеток, меченных клонами, в значительной степени перекрываются с клетками, меченными клонами P0-Cre , за исключением внутреннего продолговатого мозга. ^{14 , 25 , 27} Это подтверждается наблюдением, что мигрирующие клетки нервного гребня в эмбриональной фазе экспрессируют FoxD1, ²⁸ и P0-Cre клетки, меченные клонами, поступающие в эмбриональную почку. временно экспрессируют FoxD1. ¹⁴ Соответственно, клетки, продуцирующие ЭПО, также имеют клональную метку FoxD1-Cre . ²⁹ Следовательно, существует большое перекрытие между популяциями клеток, определяемыми как «фибробласты» и «перициты», и поэтому перициты и фибробласты часто обсуждались как единое целое.В этом обзоре мы используем термин «фибробласты / перициты» для определения популяции клеток, включающей как фибробласты, так и перициты. Вклад мезенхимальных предшественников FoxD1 ⁺ в пул миофибробластов и развитие фиброза обсуждается в следующем разделе.

Хотя было трудно отличить перициты от фибробластов, недавнее исследование, в котором проводилось scRNAseq фибробластов и настенных клеток (гладкомышечные клетки сосудов и перициты) в мышечных органах, позволяет нам понять их различия на уровне транскрипции. ³⁰ Muhl et al. Выполнили scRNAseq клеток, полученных из сердца, скелетных мышц, толстой кишки и мочевого пузыря мыши. Хотя каждый тип клеток обнаруживает органо-зависимую транскрипционную гетерогенность, было идентифицировано 90 субнаборов генов, перекрывающихся во всех четырех органах, которые могут быть использованы для различения перицитов и фибробластов. Хотя общие маркеры фибробластов включают многие гены ECM (например, Col1a1), CD34 и PDGFRα, маркеры настенных клеток включают Mcam, Tagln и Notch4. Хотя ни один единственный маркер сам по себе не может полностью определить каждый тип клеток, комбинация этих маркеров эффективно отличает перициты от фибробластов.Интересно, что перициты обнаруживают органоспецифическую локализацию и экспрессию маркеров по сравнению с фибробластами. Напр., Хотя перициты толстой кишки локализованы на вершине субэпителиальных капиллярных петель с сильной экспрессией PDGFRβ и NG-2, перициты мочевого пузыря, как правило, вместо этого экспрессируют αSMA. Разные профили транскрипции перицитов могут объяснять функциональные различия перицитов между разными органами.

3. МИОФИБРОБЛАСТ: ПРОИСХОЖДЕНИЕ, ФУНКЦИЯ, ГЕТЕРОГЕННОСТЬ И СВЯЗАННЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Фиброз — это последнее частое проявление органного дисомеостаза и определяется как чрезмерное отложение ВКМ с искаженной архитектурой тканей.Развитие фиброза регулируется сложным балансом между синтезом ECM и его деградацией. ³¹ Разразившийся фиброз связан с плохим прогнозом в различных органах, включая почки, и считается надежным предиктором снижения функции органа. В почках фиброз развивается одновременно с почечной анемией и потерей перитубулярных капилляров, что является признаком ХБП. При развитии фиброза миофибробласты появляются de novo после травмы и активно пролиферируют и синтезируют компоненты ВКМ (рисунок).

Фиброз почек и инфильтрация воспалительных клеток в поврежденной почке мыши. Накопление αSMA-положительных миофибробластов и инфильтрация воспалительных клеток наблюдаются в почках мыши через 10 дней после односторонней обструкции мочеточника. Иммунофлуоресценция CD45 (зеленый), αSMA (красный) и 4 ‘, 6-диамидино-2-фенилиндола (DAPI, синий). Масштабная линейка: 50 мкм

3.1. Происхождение миофибробластов

За последнее десятилетие несколько клеточных источников были предложены в качестве кандидатов в предшественники миофибробластов.Исследования показали, что большинство миофибробластов происходит из резидентных фибробластов как в почках, так и в других органах (например, сердце). ^{14 , 32 , 33} В почках резидентные фибробласты, меченные линиями P0-Cre , трансдифференцируются в миофибробласты после повреждения с сопутствующей потерей продукции ЭПО. ¹⁴ Соответственно, миофибробласты в поврежденных почках также помечены клонами FoxD1-Cre . ²⁵ Эти результаты были подтверждены последующим исследованием с использованием мышей EPO-Cre с односторонней обструкцией мочеточника (UUO), основной экспериментальной модели почечного фиброза in vivo. ⁹ В миофибробластах активируется передача сигналов NFκB и Smad, и они лежат в основе фенотипического перехода миофибробластов и снижения продукции EPO. Интересно, что продукция ЭПО в миофибробластах восстанавливается путем введения нейропротективных агентов, таких как дексаметазон и нейротрофины, ¹⁴ или реверсивный UUO, ⁹ , что свидетельствует о высокой функциональной пластичности миофибробластов.

В отличие от кортикальных миофибробластов, мозговые миофибробласты происходят из резидентных фибробластов Wnt4 ⁺ во внутреннем мозговом слое. ¹⁷ Недавний одноклеточный транскрипционный анализ также подтверждает возможность того, что кортикальные и мозговые (мио) фибробласты могут проявлять разные фенотипы. snRNAseq на моделях повреждения почек у мышей показало, что субпопуляции фибробластов подразделяются на четыре группы в соответствии с их кортикальным или мозговым участком происхождения. ³⁴ Интересно, что кортикальные фибробласты временно экспрессируют Acta2 и Col1a1 только в острой фазе IRI, тогда как мозговые фибробласты демонстрируют устойчивую экспрессию этих маркеров миофибробластов даже через 6 недель после IRI.Эти фенотипические различия между кортикальными миофибробластами и медуллярными миофибробластами могут происходить из-за различного происхождения фибробластов, как описано выше.

Недавно опубликованное комплексное исследование предоставило убедительные доказательства того, что большинство миофибробластов происходит из резидентных фибробластов / перицитов не только в почках мышей, но и в почках человека. Куппе и др. Проанализировали фиброз почек человека и мыши с помощью scRNAseq с очень высоким разрешением. ³⁵ Большинство миофибробластов дифференцируются от фибробластов и перицитов с незначительным вкладом других типов клеток, таких как де-дифференцированные клетки проксимальных канальцев.В этом исследовании миофибробласты были определены как клетки, экспрессирующие большинство генов ECM вместо экспрессии αSMA, и было обнаружено, что миофибробласты более эффективно маркируются периостином (Postn). Интересно, что переход фибробластов / перицитов в миофибробласты характеризуется ранней экспрессией генов, связанных с прекращением клеточного цикла, таких как активаторный белок-1 (AP1). За экспрессией AP1 следует экспрессия интегринов и TGFβ, оба из которых являются основными факторами фиброза почек.Они также идентифицировали Nkd2 как селективный маркер для зрелых миофибробластов. Экспрессия Nkd2 положительно коррелирует с экспрессией Postn и ECM, но отрицательно с генами, связанными с фибробластами и перицитами. Нокдаун Nkd2 на органоидах почек подавляет экспрессию Col1a1, подтверждая, что Nkd2 может играть роль в развитии фиброза. Хотя дальнейшая валидация необходима in vivo, существует вероятность того, что Nkd2 может служить терапевтической мишенью для почечного фиброза.

Хотя вклад фибробластов / перицитов в пул миофибробластов является наиболее значительным, также сообщалось о вкладе фиброцитов.Фиброциты — это клетки костного мозга с положительными гемопоэтическими маркерами, которые продуцируют коллагены и компоненты внеклеточного матрикса. Фиброциты мигрируют в почки как предварительно дифференцированные клетки, продуцирующие коллаген, и вносят вклад в развитие фиброза в почках. ³⁶ Ранние исследования сообщили о противоречивых результатах относительно общего вклада фиброцитов в миофибробласты, ^{24 , 37} в основном из-за различий в надежности трансгенных репортеров.Недавние исследования с использованием моделей парабиоза и scRNAseq продемонстрировали, что большинство миофибробластов происходит из фибробластов / перицитов, но не из клеток, происходящих от гемопоэтических клонов. ³⁸ scRNAseq почки человека также показали аналогичные результаты, ³⁵ , предполагая, что вклад фиброцитов в пул миофибробластов относительно невелик по сравнению с фибробластами / перицитами.

Предыдущее исследование показало, что эпителиальные клетки трансдифференцируются в миофибробласты посредством эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), ³⁹ в основном на основе совместной локализации эпителиальных и мезенхимальных маркеров.Однако подробные исследования клеточной судьбы поставили под сомнение основной вклад EMT in vivo и продемонстрировали, что EMT составляет лишь небольшую часть пула миофибробластов, если таковая имеется. ^{24 , 25 , 35} Переход от эндотелия к мезенхиме (EndoMT) — еще один биологический процесс, при котором эндотелиальные клетки трансдифференцируются в миофибробласты. Хотя некоторые исследования показали, что EndoMT способствует фиброзу почек, ^{40 , 41 , 42} , вклад EndoMT в общую популяцию миофибробластов оказывается менее значительным, чем фибробласты / перициты или фиброциты. ^{24 , 35}

3.2. Новое определение миофибробластов

Традиционно миофибробласты определялись как клетки, обладающие характеристиками как фибробластов, так и гладкомышечных клеток, и экспрессирующие сократительный белок αSMA. ¹ Однако несколько исследований показали, что, помимо фибробластов, миофибробласты также обладают высокой гетерогенностью, и αSMA является несовместимым маркером миофибробластов. Как описано ранее, в недавно проведенном анализе scRNAseq фиброзных почек миофибробласты были определены как клетки с наибольшей экспрессией ECM, и Postn был использован для идентификации миофибробластов вместо αSMA. ³⁵ Действительно, Sun et al использовали мышей с двойным репортером Col-EGF / αSMA-RFP и обнаружили, что только небольшая фракция продуцирующих коллаген клеток экспрессирует αSMA на моделях почечного и легкого фиброза. ⁴³ Другое исследование также показало, что гладкомышечные клетки и перициты экспрессируют более высокие уровни αSMA, чем миофибробласты, что делает αSMA несовместимым маркером миофибробластов, по крайней мере, при фиброзе легких. ⁴⁴ Интересно, что миофибробласты подразделяются на пять кластеров с помощью scRNAseq, и псевдовременной анализ предполагает, что каждый из них представляет разные стадии перехода миофибробластов из фибробластов. ³⁵ Необходимы дальнейшие валидационные исследования для подтверждения функциональной гетерогенности различных подтипов миофибробластов.

3.3. Функциональная гетерогенность (мио) фибробластов

В патологических условиях фибробласты приобретают различные фенотипы и играют разные роли в зависимости от своего микроокружения и клинического контекста. В легких сообщается о высокой функциональной гетерогенности резидентных фибробластов, что способствует фиброзу легких посредством различных механизмов. ^{44 , 45 , 46} Существуют различные субпопуляции фибробластов легких, расположенные в разных анатомических местах (альвеолярные, адвентициальные и перибронхиальные фибробласты), и каждая из них демонстрирует разные профили транскрипции в scRNAseq. ⁴⁴ Среди них уникальная субпопуляция фибробластов с высокой продукцией ЕСМ была идентифицирована по экспрессии повторения тройной спирали коллагена, содержащего 1 (Cthrc1). Cthrc1-положительные фибробласты дифференцируются от альвеолярных фибробластов и в основном наблюдаются в фибробластических очагах, центральном участке фиброгенеза.Они демонстрируют высокую миграционную и колонизирующую способность после интратрахеального переноса, что указывает на их патологические функции. Эти результаты показывают, что разные субпопуляции фибробластов занимают разные анатомические места в легких, а Cthrc1 маркирует вредные фибробласты с высокой экспрессией ECM. Другое исследование показало, что фенотипические изменения старых миофибробластов в легких лежат в основе нарушения способности разрешения фиброза легких у пожилых людей. ⁴⁷ Старые миофибробласты обнаруживают более высокую экспрессию НАДФН-оксидазы 4 (Nox4), тогда как фактор 2, связанный с NFE2 (Nrf2), который является основным регулятором ответа на антиоксидантный стресс, подавляется.Редокс-дисбаланс между Nox4 и Nrf2 запускает приобретение антиапоптотических и стареющих фенотипов в старых фибробластах, что способствует стойкому фиброзу. Действительно, блокада активности Nox4 in vivo с помощью siRNA или низкомолекулярных ингибиторов восстанавливает способность к разрешению фиброза у старых мышей со снижением стареющих и антиапоптозных фенотипов в миофибробластах.

Об уникальном фенотипе фибробластов также сообщается при заболевании, связанном с IgG4 (IgG4-RD), которое характеризуется инфильтрацией IgG4-положительных плазматических клеток и сториформным фиброзом. ⁴⁸ Хотя большинство пациентов с IgG4-RD хорошо реагируют на лечение глюкокортикоидами, основная причина терапевтического ответа была неясной. Мы обнаружили, что экспрессия глюкокортикоидного рецептора (GR) значительно повышается в пораженных органах пациентов, таких как подчелюстные железы, забрюшинное пространство и почки. ⁴⁹ Интересно, что GR в основном экспрессируется на фибробластах, а также лейкоцитах пораженного органа, что частично объясняет, почему введение глюкокортикоидов ослабляет развитие фиброза в IgG4-RD.Хотя вклад фибробластов в развитие IgG4-RD требует дальнейшего подтверждения, эти результаты демонстрируют функциональную гетерогенность фибробластов в развитии различных патологических состояний.

3.4. Почечная анемия и потеря перитубулярных капилляров: два распространенных патологических состояния, вызванных дисфункцией фибробластов в почках.

Фиброз — последний распространенный путь развития ХБП, независимо от его основной этиологии. Действительно, фиброз коркового вещества почек считается лучшим гистологическим предиктором почечной дисфункции при ХБП. ⁵⁰ Это отчасти связано с тем, что фиброз тесно связан с другими патологическими состояниями, часто встречающимися при ХБП, такими как почечная анемия и потеря перитубулярных капилляров. Несколько факторов вызывают переход фибробластов в миофибробласты и развитие фиброза в почках, например, повреждение проксимальных канальцев. ^{51 , 52} Как описано в предыдущей главе, фибробласты / перициты, продуцирующие ЭПО, трансдифференцируются в миофибробласты в ответ на повреждение с сопутствующей потерей продукции ЭПО. ^{14 , 29} Продукция ЭПО индуцируется в условиях гипоксии и регулируется факторами, индуцируемыми гипоксией (HIF). В нормоксических условиях HIF быстро гидроксилируются белками, содержащими HIF-пролилгидроксилазный домен (PHD), которые способствуют протеосомной деградации HIF. В почках активация HIF посредством ингибирования PHD восстанавливает продукцию EPO в миофибробластах, и ось PHD2-HIF2α является основным регуляторным каскадом. ⁵³ Интересно, что продукция ЭПО в фибробластах, меченных клонами FoxD1-Cre , активируется за счет инактивации PHD2, но не за счет инактивации PHD1 или PHD3, что позволяет предположить, что продукция ЭПО в этих клетках регулируется уникальными механизмами. ⁵³ Хотя в настоящее время стандартной терапией почечной анемии является введение рекомбинантного человеческого EPO (rhEPO), введение экзогенного rhEPO связано с несколькими побочными эффектами, такими как гипертензия и тромботические явления. ^{54 , 55} Чтобы преодолеть эти недостатки rhEPO, были разработаны и используются для лечения почечной анемии ингибиторы PHD, которые активируют индуцированные гипоксией гены, включая EPO. ⁵⁶ Хотя необходимы дальнейшие исследования в отношении долгосрочных побочных эффектов ингибиторов PHD, нацеливание на миофибробласты для индукции эндогенной продукции ЭПО может быть многообещающей и благоприятной терапевтической стратегией при почечной анемии при ХБП.

Перитубулярная потеря капилляров и разрежение капилляров также развиваются вместе с фиброзом, и функциональные изменения перицитов лежат в основе этих проявлений. ^{57 , 58 , 59} В почках перитубулярные капилляры окружены перицитами, которые поддерживают структуру и функцию капилляров в физиологических условиях. После травмы эти перициты отделяются от перитубулярных капилляров и мигрируют в поврежденные канальцы. ^{53 , 60} В этом процессе перитубулярные капилляры теряют механическую опору перицитов, что приводит к регрессии и разрежению капилляров. ^{57 , 58} В модели UUO апоптоз эндотелиальных клеток и потеря перитубулярных капилляров развиваются вместе с прогрессированием фиброза. ⁶¹ Кроме того, перитубулярные капилляры фиброзных почек демонстрируют морфологические аномалии, такие как образование кавеол и вакуолизация, а их проницаемость повышена, что очевидно по повышенной экстравазации при двухфотонной микроскопии. ⁶² Действительно, снижение почечного кровоснабжения, вызванное потерей и разрежением перитубулярных капилляров, выявляется на моделях мышей с ХЗП с помощью микрокомпьютерной томографии с контрастированием. ⁶³ Вместе с развитием фиброза и относительной недостаточностью ЭПО потеря перитубулярных капилляров способствует снижению поступления кислорода в почечные канальцы и интерстиций, что усугубляет повреждение почек и формирует порочный круг прогрессирования ХБП. ⁶⁴

4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФИБРОБЛАСТОВ ЗА ПРЕДЕЛАМИ ФИБРОЗА

Недавние исследования с использованием анализа scRNAseq выявили фенотипическую гетерогенность фибробластов при патологических условиях в различных органах и, следовательно, продемонстрировали разносторонние функции фибробластов.Фибробласты не только оказывают пагубное воздействие, но и выполняют полезные функции в зависимости от контекста. В этом разделе мы рассмотрим текущее понимание различных функций фибробластов, помимо развития фиброза.

4.1. Воспалительные функции

Фибробласты способствуют воспалению тканей в нескольких контекстах. ⁶⁵ Например, в мышиной модели инфаркта миокарда резидентные фибробласты вызывают не только сердечный фиброз, но также и локальное воспаление, ухудшающее сердечную функцию.После инфаркта миокарда сердечные фибробласты в фиброзной области активируют Sox9, ^{66 , 67} , который является фактором транскрипции, ответственным за отложение ECM в хондроцитах. ⁶⁸ Фибробласт-специфическая делеция Sox9 in vivo облегчает сердечное воспаление и фиброз в хронической фазе после инфаркта миокарда, что приводит к уменьшению дисфункции левого желудочка и рубцеванию миокарда. RNAseq сердечной рубцовой ткани выявило, что делеция Sox9 в фибробластах подавляет провоспалительные гены, такие как IL-6, а также гены коллагена.ChIPseq на хондроцитах млекопитающих выявил, что некоторые из этих провоспалительных генов непосредственно связаны с Sox9 в повреждении энхансера. ⁶⁹ Взятые вместе, хотя восходящие сигналы для активации SOX9 должны быть дополнительно исследованы, эти находки предполагают, что Sox9 в сердечных фибробластах регулирует как фиброз, так и воспаление после инфаркта миокарда, и может рассматриваться как новая терапевтическая мишень.

Провоспалительные фенотипы субпопуляций фибробластов также интенсивно исследовались при ревматоидном артрите (РА).Croft et al. Исследовали мышиные модели разрешающегося и персистирующего артрита и обнаружили, что фибробласты, положительные по отношению к протеину активации фибробластов a (FAPa), накапливаются в воспаленном суставе. ⁷⁰ Делеция фибробластов FAPa ⁺ ослабляет местное воспаление и деформацию суставов, что указывает на их патологические функции. Интересно, что фибробласты FAPa ⁺ подразделяются на две отдельные субпопуляции по scRNAseq: FAPa ⁺ THY1 ⁺ фибробласты и FAPa ⁺ THY1 ^— фибробласты.Фибробласты FAPa ⁺ THY1 ⁺ локализованы в слое синовиальной выстилки, тогда как фибробласты FAPa ⁺ THY1 ^— находятся в слое синовиальной выстилки. Помимо пространственного различия, эти фибробласты отличаются друг от друга функционально; адаптивный перенос фибробластов FAPa ⁺ THY1 ⁺ в сустав вызывает сильное локальное воспаление с повышенной инфильтрацией лейкоцитов, тогда как перенос фибробластов FAPa ⁺ THY1 ^— приводит к увеличению активности остеокластов и деформации суставов без усугубления воспаления.Эти функционально различные фибробласты также наблюдаются в суставах человека с RA. Действительно, фибробласты FAPa ⁺ THY1 ⁺ более многочисленны в суставах пациентов с РА, чем пациентов с остеоартритом (ОА), ⁷⁰ , что свидетельствует об их воспалительной характеристике. В другом исследовании изучали синовиальные ткани человека с помощью объемных RNAseq и scRNAseq и идентифицировали три основных подмножества фибробластов с четкой экспрессией поверхностных белков. ⁷¹ Среди них Pdpn ⁺ THY1 ⁺ CD34 ^— фибробласты расширяются в периваскулярной зоне воспаленной синовиальной оболочки и положительно коррелируют с тяжестью синовиального воспаления при РА.Фибробласты Pdpn ⁺ THY1 ⁺ CD34 ^— демонстрируют высокие миграционные и пролиферативные профили in vitro. Интересно, что большинство этих фибробластов Pdpn ⁺ THY1 ⁺ CD34 ^— экспрессируют кадгерин-11, который лежит в основе патологических характеристик синовиальных фибробластов мышей. ⁷² Основной механизм регуляции провоспалительных фибробластов при RA также был исследован. Wei et al. Показали, что передача сигналов Notch4 управляет дифференцировкой THY1 ⁺ сублинирующих фибробластов, которые лежат в основе синовиального воспаления RA. ⁷³ Генетическое истощение или фармакологическая блокада передачи сигналов Notch4 ослабляет воспаление суставов и эрозию костей на мышиной модели RA. В целом, эти данные показывают, что специфическое воздействие на воспалительные фибробласты может быть многообещающей терапевтической стратегией при РА.

Фибробласты также действуют как клетки врожденного иммунитета. Перициты / фибробласты экспрессируют несколько рецепторов распознавания образов, таких как Toll-подобные рецепторы (TLR), и способствуют развитию местного воспалительного каскада. Leaf et al. Показали, что почечные перициты чувствуют связанные с повреждениями молекулярные паттерны (DAMPs), высвобождаемые из поврежденных клеток TLR- и MyD88-зависимым образом. ⁷⁴ Так же, как и классические иммунные клетки, перициты активируют инфламмасому NLRP3, что приводит к секреции IL-1β и IL-18. Эти данные демонстрируют, что интерстициальная локализация перицитов / фибробластов позволяет им немедленно почувствовать первоначальное повреждение и действовать как распространитель местного воспаления. В качестве еще одного механизма распространения местного воспаления прижизненное микроскопическое наблюдение показало, что перициты изменяют свою морфологию во время воспаления и образуют промежутки между соседними перицитами, что способствует трансмиграции нейтрофилов и их ползанию. ⁷⁵

Фибробласты также способствуют образованию TLT в старых поврежденных почках. ^{4 , 76} Секретируя гомеостатические хемокины, такие как CXCL13 и CCL19, фибробласты, находящиеся внутри TLT, рекрутируют лимфоциты и обеспечивают функциональную основу для TLT, как обсуждается в следующем разделе.

4.2. Регуляция опухолевой прогрессии

В микроокружении опухоли (TME) ассоциированные с раком фибробласты (CAF) составляют самый крупный клеточный компонент в строме TME и играют важную роль в патогенезе рака. ⁷⁷ CAF способствуют прогрессированию рака посредством множества механизмов, таких как ремоделирование внеклеточного матрикса и секреция факторов роста и провоспалительных цитокинов. CAF также регулируют набор иммунных клеток и подавляют противоопухолевую иммунную реакцию. ^{77 , 78} CAF демонстрируют высокое функциональное и региональное разнообразие в зависимости от их внутренних органов. Например, при аденокарциноме протока поджелудочной железы (PDAC) идентифицированы два различных подтипа CAF: одна подгруппа CAF находится рядом с опухолевыми клетками с повышенной экспрессией αSMA, тогда как другая подмножество находится далеко от опухолевых клеток и секретирует воспалительные цитокины, такие как Ил ‐ 6. ⁷⁹ При раке груди CAF подразделяются на три субпопуляции в соответствии с их происхождением, каждая из которых имеет независимые прогностические возможности. ⁸⁰ Интересно, что исследования показали, что эти гетерогенные субпопуляции CAF могут быть подразделены на два функционально различных подтипа: CAF, способствующие раку (pCAF), и CAF, сдерживающие рак (rCAF). ^{77 , 81} Существование rCAF было подтверждено наблюдением, что генетическое истощение или функциональное вмешательство пролиферирующих CAF не ингибирует, а скорее способствует прогрессированию рака. ^{82 , 83 , 84} Хотя специфический маркер для rCAF еще не определен, недавнее исследование показало, что rCAF в PDAC характеризуются экспрессией Meflin, ⁸⁵ , который был впервые идентифицирован как гликозилфосфатидилинозит-заякоренный белок, специфически маркирующий мезенхимальные устьичные / стволовые клетки. ⁸⁶ У пациентов с PDAC инфильтрация Мефлина ⁺ CAF положительно коррелирует с благоприятным исходом.В анализе на мышиной модели подкожного ксенотрансплантата лентивирус-индуцированный перенос Мефлина в опухолевые стромальные клетки ослаблял рост опухоли и инфильтрацию CAF αSMA ⁺ . Строма опухолей мышей с нокаутом Мефлина демонстрирует более прямые и широкие структуры коллагена, а уровень экспрессии Мефлина в PDAC человека связан с измененными структурами коллагена. Учитывая, что прогрессирование рака тесно связано с ремоделированием матрикса, ⁸⁷ эти данные предполагают, что CAF Meflin ⁺ подавляют прогрессирование опухоли, ингибируя ремоделирование коллагена.Хотя необходимы дальнейшие исследования механизма, лежащего в основе развития CAF Meflin ⁺ , регуляция rCAF может быть новой терапевтической стратегией в противораковой терапии.

4.3. Регенеративные функции

Хотя пагубные эффекты фибробластов привлекли интерес исследователей, как описано в предыдущем разделе, фибробласты также способствуют регенерации тканей после травм. Действительно, подавление функции фибробластов не обязательно приводит к лучшему результату.Например, делеция миофибробластов Postn ⁺ в сердце препятствует образованию соответствующих рубцов, что приводит к разрыву желудочков и более высокой смертности. ³²

Недавние исследования показали, что при повреждении и восстановлении тканей определенная субпопуляция фибробластов оказывает регенеративные эффекты по множеству механизмов. В коже фибробласты подразделяются на две категории по локализации: папиллярные фибробласты в верхней части дермы и ретикулярные фибробласты в нижней части дермы. ⁸⁸ После травмы ретикулярные фибробласты привлекаются к поражению до миграции папиллярных фибробластов и выделяют коллагены, ответственные за образование рубцов. Напротив, папиллярные фибробласты, которые рекрутируются в более поздний момент времени после травмы, способствуют регенерации волосяного фолликула. Эти данные показывают, что пространственно и функционально различные подтипы фибробластов скоординированно способствуют регенерации кожной раны. Недавний анализ scRNAseq также показал, что фибробласты в кожных ранах демонстрируют высокую гетерогенность и могут быть разделены на двенадцать подкластеров. ⁸⁹ Псевдо-время и скоростной анализ РНК продемонстрировали, что некоторые из этих кластеров представляют состояния дифференцировки по отношению к сократительным фенотипам, тогда как другие приобретают регенеративные фенотипы. Интересно, что была идентифицирована уникальная субпопуляция фибробластов кожи, специализирующаяся на восстановлении тканей после травм. После повреждения кожи фибробласты, находящиеся в фасции, которая представляет собой студенистую мембранную структуру, разделяющую кожу и жесткую структуру внизу, поднимаются на поверхность кожи. ⁹⁰ В ответ на глубокие повреждения фибробласты фасции направляют окружающий композитный матрикс в рану и образуют временный матрикс.Большинство этих «фасциальных фибробластов» помечены энгрализом 1 (En1), который был впервые идентифицирован как маркер фиброгенных клональных клеток в дорсальной коже мышей. ⁹¹ Обилие фибробластов фасции в ране положительно коррелирует с глубиной рубца. Действительно, генетическое истощение фибробластов фасции предотвращает попадание матрикса в рану и приводит к дефектному рубцеванию. Имплантация непроницаемой пленки под кожу предотвращает миграцию фибробластов фасции и приводит к образованию открытого рубца.Также сообщалось о вкладе другой уникальной субпопуляции фибробластов, клеток-предшественников адипоцитов (AP); AP взаимодействуют с макрофагами CD301b ⁺ и способствуют регенерации кожи после травмы. ⁹² В целом эти данные свидетельствуют о том, что гетерогенные субпопуляции фибробластов со специализированными функциями вносят вклад в регенерацию кожи после травмы.

Эти «регенеративные фибробласты» также наблюдаются в почках. Ультрамикроскопическое наблюдение показало, что миофибробласты мигрируют вокруг поврежденных канальцев и структурно поддерживают их в модели повреждения почек, предполагая, что миофибробласты могут способствовать регенерации клеток канальцев. ⁹³ Используя мышей P0-Cre : iDTR, у которых введение дифтерийного токсина (DT) истощает меченных клонами P0-Cre резидентных фибробластов в почках, мы выявили, что истощение фибробластов на ранней фазе повреждения ослабляет канальцевую регенерация и усугубляет повреждение почек. ⁹⁴ Интересно, что в ответ на повреждение фибробласты повышают экспрессию ретинальдегиддегидрогеназы 2 (RALDh3), фермента, ограничивающего скорость синтеза ретиноевой кислоты.Рецептор ретиноевой кислоты (RAR) γ экспрессируется в клетках проксимальных канальцев, а αB-кристаллин, продукт генов-мишеней RAR, активируется исключительно в поврежденных клетках проксимальных канальцев. Обратный агонист RAR снижает пролиферацию канальцевых клеток in vitro. Учитывая, что ретиноевая кислота, секретируемая стромальной мезенхимой в эмбриональных почках, необходима для развития зачатка мочеточника, ^{95 , 96} , эти данные позволяют предположить, что миофибробласты RALDh3 ⁺ могут играть важную роль в регенерации повреждены проксимальные канальцы посредством передачи сигналов ретиноевой кислоты на ранней стадии повреждения.

5. ФИБРОБЛАСТЫ И СТАРЕНИЕ

В целом у пожилых людей наблюдается нарушение способности к регенерации тканей и усиление фиброза по сравнению с молодыми людьми. Хотя уязвимость к травмам и фиброзу у пожилых людей объясняется множеством факторов, таких как хроническое воспаление (так называемое «воспаление»), также участвуют несколько возрастных фенотипических изменений фибробластов. ^{97 , 98}

Интересно, что исследование, изучающее изменения фенотипов сердечных фибробластов на протяжении всей жизни мышей, показало, что скорость пролиферации или уровни экспрессии гена коллагена в фибробластах не меняются с возрастом. ⁹⁹ Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная скорость пролиферации фибробластов или синтез коллагена напрямую не объясняют усиление фиброза или снижение функций органов у пожилых людей, и могут быть задействованы другие механизмы. Предполагается, что одним из этих основных механизмов является нарушение паракринных взаимодействий между фибробластами и эндотелиальными клетками. Анализ scRNAseq сердец молодых мышей (возраст 12 недель) и старых мышей (возраст 1,5 года) показал, что старые фибробласты демонстрируют наиболее значительные транскрипционные изменения среди субпопуляций сердечных клеток, которые включают гены, связанные с воспалением, организацией ECM, ангиогенезом. , и остеогенез. ¹⁰⁰ Среди них гены, связанные с ангиогенезом, с паракринными функциями не регулируются в старых фибробластах. В частности, старые фибробласты активируют серпин 1 и серпин 2, оба из которых паракринным образом ингибируют ангиогенез эндотелиальных клеток. Старые фибробласты в эпикардиальном слое экспрессируют более высокие уровни генов остеобластов, что может быть связано с увеличением кальцификации эпикардиального слоя у пожилых людей. Эти данные предполагают, что фенотипические изменения старых фибробластов могут способствовать снижению функции органов у пожилых людей.

Недавнее исследование предоставило прямые доказательства того, что функциональная гетерогенность фибробластов лежит в основе различных реакций на травмы у пожилых людей. Многокомпонентный анализ фибробластов, выделенных от старых и молодых мышей, показал, что фибробласты от старых мышей обладают секреторными воспалительными фенотипами. ¹⁰¹ Эти активированные фибробласты отмечены более высокой экспрессией THY1 и PDGFRα и секретируют несколько воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF. Важно отметить, что in vitro пропорция активированных фибробластов и соотношение воспалительных цитокинов положительно коррелируют с эффективностью репрограммирования в культуре.При анализе старых мышей с различной скоростью заживления кожных ран наблюдались отдельные субпопуляции активированных фибробластов с различными профилями воспалительных цитокинов, что может быть связано с повышенной вариабельностью траекторий заживления ран. Хотя генетические эффекты и эффекты окружающей среды также играют роль у людей, эти открытия предполагают, что функциональные изменения фибробластов, вызванные старением, лежат в основе различных реакций восстановления тканей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, определяются ли различные функции старых фибробластов в разных органах внутренними механизмами фибробластов или внешними влияниями со стороны соседних клеток или микросреды вокруг них.

6. ФИБРОБЛАСТЫ И ТРЕТИЧЕСКИЕ ЛИМФОИДНЫЕ ТКАНИ

6.1. Характеристики TLT и их значение в различных клинических контекстах

Фибробласты также способствуют воспалению тканей путем организации TLT. TLT — это эктопические лимфоидные структуры, которые индуцируются в нелимфоидных органах несколькими стимулами, включая аутоиммунитет, инфекцию и старение. ^{98 , 102 , 103} Подобно вторичным лимфоидным органам (SLO), TLT обладают потенциалом инициировать адаптивные иммунные ответы.TLT в основном состоят из Т-клеток и В-клеток и как структурно, так и функционально поддерживаются фибробластами с уникальными фенотипами (рисунок). Эффекты TLT на органы хозяина зависят от клинического контекста и лежащей в основе этиологии. При аутоиммунных заболеваниях, таких как РА и синдром Шегрена, ТЛТ индуцируются в пораженном органе и способствуют накоплению аутореактивных В-клеток, которые продуцируют аутоантитела и усугубляют воспаление органа. ^{104 , 105 , 106} При волчаночном нефрите клональное ограничение иммуноглобулина и соматическая гипермутация наблюдаются в пределах TLT, а присутствие TLT тесно связано с отложением иммунных комплексов на базальных мембранах клубочков. ¹⁰⁷ В отличие от SLO, аутореактивные B-клетки не исключены из зародышевого центра TLT, связанных с аутоиммунными заболеваниями, ¹⁰⁸ , и эти B-клетки, таким образом, способны продуцировать специфичные для болезни аутоантитела. ТЛТ также часто наблюдаются в хронически отторженных аллотрансплантатах. ¹⁰⁹ В отторгнутых органах аллотрансплантата чрезмерная гуморальная иммунная реакция с созреванием В-клеток индуцируется внутри TLT. ¹¹⁰ Присутствие В-клеток и плазмобластов в почечных аллотрансплантатах связано со снижением выживаемости трансплантата, ¹¹¹ и активация наивных Т-клеток также наблюдается в мышиной модели TLT, связанных с трансплантацией. ¹¹² Хотя эти результаты предполагают пагубное влияние TLT на аллотрансплантаты, другие исследования показывают, что TLT внутри трансплантата связаны с толерантностью аллотрансплантата, а не с отторжением. ^{113 , 114} Хотя точный механизм, объясняющий это несоответствие, еще не выяснен, при определенных условиях TLT могут играть полезную роль, модулируя иммунологический ландшафт в аллотрансплантатах.

Третичная лимфоидная ткань в почках старых мышей.Третичная лимфоидная ткань (ТЛТ) состоит в основном из Т- и В-лимфоцитов, которые поддерживаются фибробластами как структурно, так и функционально. Иммунофлуоресценция (A) CD3ε (зеленый) и B220 (красный), (B) рецептор нейротрофина p75 (p75NTR, зеленый) и DAPI (синий). Масштабная линейка: 50 мкм

Бактериальная и вирусная инфекция также способствует образованию TLT в пораженных органах. TLT, индуцированные инфекциями, генерируют иммунные ответы против патогенов и играют защитную роль в механизмах защиты хозяина. Например, ассоциированные с бронхами лимфоидные ткани, вызванные инфекцией гриппа, поддерживают пролиферацию лимфоцитов и выработку цитокинов in situ, что способствует скорейшему выздоровлению от инфекции гриппа. ¹¹⁵ TLT также играют полезную роль при большинстве типов рака, ^{116 , 117 , 118 , 119 , 120 , 121 121 122} за некоторыми исключениями, такими как светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (ПКР). ¹²³ Сообщалось о нескольких механизмах, лежащих в основе положительных эффектов TLT при раке, таких как активация ответов эффекторных В-клеток и выработка антител ^{118 , 119 , 120} и перекос T-хелперов 1 клеток . ¹²¹ При раке молочной железы присутствие TLT в поражении, которое регрессирует после лечения, связано с терапевтическим ответом на неоадъювантную терапию анти-PD1. ^{124 , 125} Хотя rCAF подавляют прогрессирование опухоли, как обсуждалось в предыдущем разделе, их функция в связанных с опухолью TLT еще не выяснена. Основной механизм и клиническое значение TLT, связанных с опухолью, были всесторонне рассмотрены в литературе. ^{126 , 127}

6.2. Вклад фибробластов в формирование TLT

Инициирование и развитие TLT во многом напоминают таковые для SLO, а популяции стромальных клеток обеспечивают функциональную основу для развития как TLT, так и SLO. ¹²⁸ В развитии SLO решающую роль играет взаимодействие между стромальными мезенхимальными клетками и клетками-индукторами гемопоэтической лимфоидной ткани (клетки LTi). ^{103 , 129} Стромальные мезенхимные клетки, также известные как клетки-организаторы лимфоидной ткани (клетки LTo), продуцируют IL7 и RANKL, способствуя экспрессии лимфотоксина αβ на клетках LTi.Клетки LTi, в свою очередь, активируют клетки LTo посредством передачи сигналов лимфотоксина, что способствует высвобождению гомеостатических хемокинов из клеток LTo и развитию HEV. scRNAseq SLOs показал, что существует огромная гетерогенность в популяциях стромальных клеток, ¹³⁰ каждая из которых проявляет различные фенотипы и обладает функциональным взаимодействием с другими типами клеток. Например, фибробластные ретикулярные клетки (FRC) в Т-клеточной зоне SLO регулируют активацию и обмен Т-клеток, продуцируя несколько цитокинов, таких как CCL19, CCL21 и IL7. ^{131 , 132} Напротив, фолликулярные дендритные клетки (FDC) секретируют CXCL13 и BAFF, которые способствуют выживанию и миграции B-клеток. ¹³³ В целом, эти отдельные популяции стромальных клеток поддерживают развитие SLO и адекватные иммунные реакции. Точно так же фибробласты с уникальными фенотипами лежат в основе развития TLT. Управляющие TLT фибробласты обладают некоторым сходством с фибробластами в SLO, таких как их механизмы дифференцировки и взаимодействие с соседними клетками посредством продукции хемокинов. ¹²⁸ В TLT, индуцированных легочным воспалением или инфекцией в неонатальный период, IL-17, продуцируемый CD4 ⁺ Т-клетками, способствует лимфотоксин-независимой экспрессии гомеостатических хемокинов CXCL13 и CCL19 в фибробластах. ¹³⁴ Гомеостатические хемокины необходимы для образования TLT, о чем свидетельствует тот факт, что эктопическая сверхэкспрессия одного гомеостатического хемокина достаточна для управления образованием TLT. ¹³⁵

Недавнее исследование предполагает, что активация фибробластов Pdpn ⁺ играет ключевую роль в ранней фазе формирования ТЛТ в слюнных железах пациентов с первичным синдромом Шегрена. ⁷⁶ По scRNAseq фибробласты Pdpn ⁺ были подразделены на две субпопуляции в соответствии с экспрессией CD34. Интересно, что фибробласты Pdpn ⁺ CD34 ^— экспрессируют CXCL13 и CCL19, тогда как фибробласты Pdpn ⁺ CD34 ⁺ экспрессируют IL7 и BAFF, оба из которых поддерживают выживание лимфоцитов. Эти результаты показывают, что две отдельные субпопуляции фибробластов Pdpn ⁺ соответственно вносят вклад в формирование TLT с помощью различных механизмов.Более 85% фибробластов Pdpn + в TLT экспрессируют FAP, поэтому исследователи использовали мышей Dm2, у которых кодирующая последовательность DTR вставлена ​​под промотор FAP. ⁶ Истощение фибробластов Pdpn ⁺ / FAP ⁺ при введении DT мышам Dm2 значительно ослабило образование TLT и иммунные ответы, ⁷⁶ , что указывает на то, что эти фибробласты необходимы для образования TLT. Интересно, что раннее праймирование этих уникальных фибробластов в основном регулируется IL13, тогда как их пролиферация после рекрутирования лимфоцитов зависит от передачи сигналов IL22 / IL22R. ⁷⁶ В целом, фибробласты в TLT могут рассматриваться как новая терапевтическая мишень для TLT-ассоциированных заболеваний.

7. ТРЕТИЧНЫЕ ЛИМФОИДНЫЕ ТКАНИ ПОЧКИ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ПОСЛЕДСТВИЕ

TLT наблюдаются в почках при различных патологических состояниях, таких как волчанка и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), нефрит, связанный с IgG

53 136 137 отторжение аллотрансплантата, ¹¹¹ и пиелонефрит. ¹³⁸ Помимо основных патологических состояний, старение также играет важную роль в развитии ТЛТ почек.Ранее мы выявили, что у годовалого возраста мышей, но не у молодых мышей, развиваются TLT в почках после острого повреждения почек (AKI). ⁴ В старых поврежденных почках фибробласты с различными фенотипами организуют формирование TLT (рисунок). Некоторые фибробласты внутри TLT продуцируют гомеостатические хемокины CXCL13 и CCL19, оба из которых необходимы для образования TLT. Особенно на ранней стадии формирования TLT, в то время как фибробласты вне TLT сильно экспрессируют RALDh3, фибробласты внутри TLT отрицательны по RALDh3 и вместо этого экспрессируют рецептор нейротрофина p75 (p75NTR), маркер нервного гребня. ¹³⁹ Исследования in vitro показали, что фибробласты повышают экспрессию p75NTR в ответ на ретиноевую кислоту дозозависимым образом, что свидетельствует о паракринных взаимодействиях между фибробластами внутри и вне TLT. Эти данные могут соответствовать важной роли ретиноевой кислоты в развитии лимфатических узлов. ¹⁴⁰ На более поздней стадии формирования TLT CD21 ⁺ FDC развиваются как часть фибробластической сети. Большинство TLT-ассоциированных фибробластов помечены клонами P0-Cre , что указывает на то, что резидентные фибробласты трансдифференцируются в TLT-ассоциированные фибробласты.Кроме того, истощение клеток CD4 ⁺ моноклональными антителами к CD4 предотвращает образование TLT почек и, что важно, приводит к уменьшению воспаления и фиброза почек. В целом, эти результаты предполагают, что формирование ТЛТ в зависимости от возраста является неадаптивным, и объясняют, почему ОПП у пожилых людей имеет тенденцию развиваться в позднюю стадию ХБП или терминальную стадию почечной недостаточности. ^{141 , 142 , 143}

Неоднородные характеристики третичной лимфоидной ткани почки.Фибробласты приобретают гетерогенные фенотипы при развитии третичной лимфоидной ткани (ТЛТ) в почках. Почечные TLT подразделяются на три стадии по наличию фолликулярных дендритных клеток (FDC) и зародышевых центров, и эти стадии TLT коррелируют с тяжестью почечного повреждения. HEV, венула высокого эндотелия; p75NTR, рецептор нейротрофина p75; РА, ретиноевая кислота; RALDH, ретинальдегиддегидрогеназа 2. Рисунок изменен из ссылки 138

. Для дальнейшего выяснения характеристик TLT в почках человека мы недавно исследовали образцы почек человека, удаленные хирургическим путем, от пациентов с пиелонефритом, ¹³⁸ , поскольку инфекция является сильным триггером для образования TLT, как обсуждалось выше.Множественные TLT наблюдались в почках с пиелонефритом, и их клеточные компоненты были эквивалентны таковым в почках в возрасте мыши. ⁴ Интересно, что TLT в почках не распределяются случайным образом, а локализуются почти исключительно в периваскулярной области коркового вещества почек. Хотя разрушение ткани наблюдалось по всей почке, TLT не обнаруживались в мозговом веществе. Это также верно для почек человека в возрасте без пиелонефрита, предполагая, что образование TLT является обычным биологическим феноменом в различных патологических контекстах.Примечательно, что существует огромная фенотипическая гетерогенность TLT, которая отражает стадии развития TLT. Почечные TLT подразделяются на три стадии развития в зависимости от наличия FDC и зародышевых центров (GC). ¹³⁸ TLT стадии I не содержат ни FDC, ни DC, тогда как TLT стадии II содержат CD21-положительные FDC. TLT стадии III определяются как TLT с образованием как FDC, так и GC. Важно отметить, что эти стадии ТЛТ коррелируют с тяжестью почечного повреждения почек мыши, а лечение дексаметазоном регрессирует стадии ТЛТ и улучшает функцию почек.Эти результаты предполагают, что почечные TLT могут служить надежным гистологическим маркером повреждения почек и могут рассматриваться как новая терапевтическая мишень для перехода AKI-в-CKD.

8. ПЕРИВАСКУЛЯРНЫЕ ФИБРОБЛАСТЫ / ПЕРИЦИТЫ КАК ПРОГЕНИТОР РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ КЛЕТОК

Как описано в предыдущих главах, фибробласты обладают высокой пластичностью и играют различные роли как в физиологических, так и в патологических условиях. В последнее время большое внимание привлекла субпопуляция периваскулярных фибробластов / перицитов, которые проявляют мезенхимальные стволовые клетки (МСК) -подобные фенотипы, и эти типы клеток вносят значительный вклад в развитие ХБП.

МСК были впервые выделены в костном мозге в виде мультипотентных клеток, которые обладают характеристиками стволовых клеток и образуют мезенхимальные ткани путем трансдифференцировки по различным путям дифференцировки. ^{144 , 145} Исследования показали, что эти периваскулярные фибробласты / перициты значительно отличаются от других резидентных фибробластов / перицитов тем, что они обладают способностью дифференцироваться в различные мезенхимальные клетки. Например, периваскулярные фибробласты / перициты включают МСК с сохраненным миогенным потенциалом, ^{146 , 147} , и постнатальная абляция периваскулярных фибробластов / перицитов приводит к гипотрофии миофибрилл и нарушению покоя мышечных стволовых клеток. ¹⁴⁸ Периваскулярные фибробласты / перициты также являются предшественниками адипоцитов и играют важную роль в образовании белой жировой ткани. ¹⁴⁹ Эти данные показывают, что периваскулярные фибробласты / перициты включают уникальные популяции клеток с высокой эффективностью.

Недавно были идентифицированы Gli1-положительные периваскулярные фибробласты, которые обладают MSC-подобными фенотипами. Gli1 является одним из генов-мишеней сигнального пути Hedgehog, а белок Gli1 функционирует как фактор транскрипции. ¹⁵⁰ Исследования показали, что клетки Gli1 ⁺ обеспечивают клетки-предшественники с различными линиями, такими как предшественники сердечно-легочной мезодермы, остеогенные предшественники и адвентициальные мезенхимальные стволовые клетки. ^{151 , 152 , 153} При развитии ХБП адвентициальные МСК Gli1 ⁺ мигрируют в среду и неоинтиму и дифференцируются в остеобластоподобные клетки, усугубляя кальцификацию сосудов. ¹⁵³ Сообщалось также об иммуномодулирующей функции клеток Gli1 ⁺ , такой как выработка IL33 для активации врожденных лимфоидных клеток 2-й группы, ¹⁵⁴ , что предполагает их патологические последствия в различных механизмах.

В качестве важной функции клетки Gli1 ⁺ обеспечивают пул миофибробластов и вносят вклад в развитие фиброза в различных органах, таких как сердце, легкие, почки и костный мозг. ^{155 , 156} В физиологических условиях клетки Gli1 ⁺ составляют только 0,2% клеток PDGFRβ ⁺ в почечном интерстиции. Однако после UUO клетки Gli1 ⁺ значительно расширяются и трансдифференцируются в миофибробласты.Важно отметить, что истощение клеток Gli1 ⁺ в модели UUO приводит к более чем 50% снижению почечного фиброза, что демонстрирует функцию клеток Gli1 ⁺ как предшественников миофибробластов. Вклад этих периваскулярных фибробластов / перицитов и клеток Gli1 ⁺ в образование TLT в почках еще предстоит исследовать.

9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВА НА БУДУЩЕЕ

Фибробласты приобретают гетерогенные фенотипы контекстно-зависимым образом, что лежит в основе как физиологического, так и патологического микроокружения в различных органах, включая почки.Дальнейшая идентификация гетерогенных субпопуляций и функций фибробластов будет способствовать нашему пониманию ранее не выявленных биологических механизмов.

Хотя в области исследования фибробластов были достигнуты значительные успехи, некоторые важные ограничения и вопросы все еще остаются. Для того чтобы терапевтически воздействовать на фибробласты человека, необходимо более подробно изучить характеристики человеческих фибробластов. Как описано, некоторые субпопуляции фибробластов не только оказывают вредное воздействие, но также играют полезные роли, такие как регенерация ткани после травмы.Следовательно, целенаправленное воздействие на вредные фибробласты вместо истощения всех популяций фибробластов является многообещающей стратегией. Во-вторых, хотя scRNAseq выявляет гетерогенные клеточные характеристики на уровне одной клетки и позволяет строить предположения о траекториях клонов каждого типа клеток, следует отметить, что scRNAseq не обязательно выявляет истинные генетические клоны. Соответственно, результаты, полученные с помощью scRNAseq, должны быть подтверждены другими методами, такими как анализ отслеживания генетических клонов.Также может быть полезен анализ отслеживания происхождения отдельных клеток, который сочетает в себе функции как scRNAseq, так и анализа отслеживания происхождения ¹⁵⁷ . Функциональная проверка каждого кластера клеток также необходима для подтверждения того, что гетерогенные профили транскрипции, полученные с помощью scRNAseq, отражают функциональную гетерогенность in vivo. В-третьих, причина, по которой фибробласты у пожилых людей склонны к трансдифференцировке в TLT-ассоциированные фибробласты, остается неизвестной. Поскольку старение влияет на фенотипы не только фибробластов, но и других типов клеток, изменения тканевого микроокружения, вызванные старением, могут влиять на развитие TLT.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть механизмы развития ТЛТ и их клиническое значение.

В заключение, фибробласты включают гетерогенные субпопуляции с разными фенотипами, которые выполняют разнообразные функции контекстно-зависимым образом. Идентификация субпопуляций фибробластов и их функций даст важные ключи к новым терапевтическим стратегиям против патологических состояний, вызванных фибробластами.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

YS работает в TMK Project, совместном проекте Университета Киото и Mitsubishi Tanabe Pharma.MY получает гранты на исследования от Mitsubishi Tanabe Pharma и Boehringer Ingelheim. HA заявляет об отсутствии конкурирующих интересов.

ВКЛАД АВТОРА

HA подготовила рукопись, а YS и MY отредактировали рукопись.

БЛАГОДАРНОСТИ

Это исследование было поддержано Японским агентством медицинских исследований и разработок (AMED) под номером гранта AMED ‐ CREST20gm1210009, 20gm5010002, JP20gm0610011, JP20lm0203006; KAKENHI Grant-in-Aids for Scientific Research B (20H03697) от Японского общества содействия науке (JSPS).Эта работа была частично поддержана Инициативой World Premier International Research Center (WPI), Министерством и технологиями (MEXT) Японии.

Банкноты

Араи Х., Сато Й., Янагита М. Гетерогенность фибробластов и третичные лимфоидные ткани в почках. Иммунол Рев. 2021; 302: 196–210. 10.1111 / imr.12969
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

^* Эта статья представляет собой серию обзоров, посвященных иммунологическим функциям фибробластов в здоровье и болезнях человека, опубликованных в 302 томе «Иммунологических обзоров».

ЗАЯВЛЕНИЕ О ДОСТУПНОСТИ ДАННЫХ

Совместное использование данных не применяется — новые данные не генерируются

ССЫЛКИ

1. Humphreys BD. Механизмы фиброза почек. Annu Rev Physiol. 2018; 80: 309-326. [PubMed] [Google Scholar] 3. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Хроническая болезнь почек. Ланцет. 2017; 389 (10075): 1238-1252. [PubMed] [Google Scholar] 4. Сато Y, Mii A, Hamazaki Y и др. Гетерогенные фибробласты лежат в основе возрастных третичных лимфоидных тканей почек.JCI Insight. 2016; 1 (11): e87680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Робертс Э. У., Деонарин А., Джонс Дж. О. и др. Истощение стромальных клеток, экспрессирующих белок активации фибробластов-α из скелетных мышц и костного мозга, приводит к кахексии и анемии. J Exp Med. 2013; 210 (6): 1137-1151. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Obara N, Suzuki N, Kim K, Nagasawa T., Imagawa S, Yamamoto M. Репрессия через GATA-бокс важна для тканеспецифической экспрессии гена эритропоэтина. Кровь.2008; 111 (10): 5223-5232. [PubMed] [Google Scholar] 9. Сума Т., Ямадзаки С., Моригути Т. и др. Пластичность почечных эритропоэтин-продуцирующих клеток определяет фиброз. J Am Soc Nephrol. 2013; 24 (10): 1599-1616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Сато Й., Янагита М. Почечная анемия: от неизлечимой к излечимой. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 305 (9): F1239-1248. [PubMed] [Google Scholar] 11. Доннелли С. Почему эритропоэтин вырабатывается в почках? Почки функционируют как критометр. Am J Kidney Dis.2001; 38 (2): 415-425. [PubMed] [Google Scholar] 12. Данн А., Ло В., Доннелли С. Роль почек в регуляции объема крови: почка как регулятор гематокрита. Am J Med Sci. 2007; 334 (1): 65-71. [PubMed] [Google Scholar] 14. Асада Н., Такасе М., Накамура Дж. И др. Дисфункция фибробластов внепочечного происхождения лежит в основе почечного фиброза и почечной анемии у мышей. J Clin Invest. 2011; 121 (10): 3981-3990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Ямаути Ю., Абэ К., Мантани А. и др. Новый трансгенный метод, позволяющий специфически маркировать клон клеток нервного гребня у мышей.Dev Biol. 1999; 212 (1): 191-203. [PubMed] [Google Scholar] 16. Сузуки Н., Хирано И., Пан X, Минегиси Н., Ямамото М. Производство эритропоэтина в нейроэпителиальных клетках и клетках нервного гребня во время примитивного эритропоэза. Nat Commun. 2013; 4: 2902. [PubMed] [Google Scholar] 17. ДиРокко Д.П., Кобаяши А., Такето М.М., МакМахон А.П., Хамфрис Б.Д. Передача сигналов Wnt4 / бета-катенин в миофибробластах мозгового вещества почек. J Am Soc Nephrol. 2013; 24 (9): 1399-1412. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Шан Дж., Йокела Т., Сковородкин И., Вайнио С.Картирование судьбы клеточных клонов, генерируемых из клеток, которые экспрессируют ген Wnt4, по времени во время развития почек. Дифференциация. 2010; 79 (1): 57-64. [PubMed] [Google Scholar] 19. Старк К., Вайнио С., Василева Г., МакМахон А.П. Эпителиальная трансформация метанефрической мезенхимы в развивающейся почке, регулируемая Wnt-4. Природа. 1994; 372 (6507): 679-683. [PubMed] [Google Scholar] 20. Итаранта П., Чи Л., Сеппянен Т. и др. Передача сигналов Wnt-4 участвует в контроле судьбы гладкомышечных клеток посредством Bmp-4 в медуллярной строме развивающейся почки.Dev Biol. 2006; 293 (2): 473-483. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кайсслинг Б., Шписс С., Ринне Б., Ле Хир М. Влияние анемии на морфологию почечной коры крыс. Am J Physiol. 1993; 264 (4, часть 2): F608-617. [PubMed] [Google Scholar] 22. Кайсслинг Б., Ле Хир М. Интерстиций коры почек: морфологические и функциональные аспекты. Histochem Cell Biol. 2008; 130 (2): 247-262. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Armulik A, Genové G, Betsholtz C. Перициты: развитие, физиологические и патологические перспективы, проблемы и перспективы.Dev Cell. 2011; 21 (2): 193-215. [PubMed] [Google Scholar] 24. Леблеу В.С., Тадури Дж., О’Коннелл Дж. И др. Происхождение и функция миофибробластов при фиброзе почек. Nat Med. 2013; 19 (8): 1047-1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Хамфрис Б.Д., Лин С.-Л, Кобаяши А. и др. Отслеживание судьбы выявляет перицитное, а не эпителиальное происхождение миофибробластов при фиброзе почек. Am J Pathol. 2010; 176 (1): 85-97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Магфорд Дж. В., Сипила П., МакМахон Дж. А., МакМахон А. П..Экспрессия Osr1 ограничивает мультипотентную популяцию промежуточной мезодермы, которая подвергается прогрессивному ограничению Osr1-зависимым компартментом предшественников нефрона в почках млекопитающих. Dev Biol. 2008; 324 (1): 88-98. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Gomez-Skarmeta JL, de la Calle-Mustienes E, Modolell J, Mayor R. Xenopus brain factor-2 контролирует развитие мезодермы, переднего мозга и нервного гребня. Mech Dev. 1999; 80 (1): 15-27. [PubMed] [Google Scholar] 29. Кобаяши Х., Лю Кью, Биннс Т.С. и др.Определенные субпопуляции клеток, происходящих из стромы FOXD1, регулируют почечный эритропоэтин. J Clin Invest. 2016; 126 (5): 1926-1938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Мюль Л., Дженове Г., Лептидис С. и др. Анализ отдельных клеток выявляет гетерогенность фибробластов и критерии для идентификации и различения фибробластов и муральных клеток. Nat Commun. 2020; 11 (1): 3953. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Атабай К., Джейм С., Азхар Н. и др. Mfge8 снижает тяжесть фиброза тканей у мышей, связывая коллаген и направляя его на поглощение макрофагами.J Clin Invest. 2009; 119 (12): 3713-3722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Канисичак О., Халил Х., Айви М.Дж. и др. Отслеживание генетической линии позволяет определить происхождение и функцию миофибробластов в поврежденном сердце. Nat Commun. 2016; 7: 12260. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Мак М., Янагита М. Происхождение миофибробластов и клеточных событий, запускающих фиброз. Kidney Int. 2015; 87 (2): 297-307. [PubMed] [Google Scholar] 34. Кирита Ю., Ву Х, Учимура К., Уилсон П.К., Хамфрис Б.Д. Профилирование клеток при остром повреждении почек у мышей выявляет консервативные клеточные реакции на повреждение.Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117 (27): 15874-15883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Куппе С., Ибрагим М.М., Кранц Дж. И др. Расшифровка происхождения миофибробластов при фиброзе почек человека. Природа. 2021. 589 (7841): 281–286. [PubMed] [Google Scholar] 36. Райх Б., Шмидбауэр К., Родригес Гомес М. и др. Фиброциты развиваются вне почки, но на модели мышей вносят свой вклад в фиброз почек. Kidney Int. 2013; 84 (1): 78-89. [PubMed] [Google Scholar] 37. Лин С.Л., Киселева Т., Бреннер Д.А., Даффилд Дж.С. Перициты и периваскулярные фибробласты являются основным источником коллаген-продуцирующих клеток при обструктивном фиброзе почек.Am J Pathol. 2008; 173 (6): 1617-1627. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Краманн Р., Мачадо Ф., Ву Х. и др. Парабиоз и секвенирование одноклеточной РНК выявляют ограниченный вклад моноцитов в миофибробласты при фиброзе почек. Проницательность JCI. 2018; 3 (9): e99561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Quaggin SE, Kapus A. Scar wars: картирование судьбы перехода эпителиально-мезенхимально-миофибробластные. Kidney Int. 2011; 80 (1): 41-50. [PubMed] [Google Scholar] 40. Zeisberg EM, Tarnavski O, Zeisberg M, et al.Переход от эндотелия к мезенхиме способствует развитию сердечного фиброза. Nat Med. 2007; 13 (8): 952-961. [PubMed] [Google Scholar] 41. Phua YL, Martel N, Pennisi DJ, Little MH, Wilkinson L. Отчетливые участки почечного фиброза у мутантных мышей Crim1 возникают из множества клеточных источников. J Pathol. 2013; 229 (5): 685-696. [PubMed] [Google Scholar] 42. Ли Дж., Цюй X, Бертрам Дж. Ф. Эндотелиально-миофибробластный переход способствует раннему развитию диабетического почечного интерстициального фиброза у мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином.Am J Pathol. 2009; 175 (4): 1380–1388. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Sun KH, Chang Y, Reed NI, Sheppard D. α-гладкомышечный актин является несовместимым маркером фибробластов, ответственным за зависимую от силы активацию TGFβ или продукцию коллагена в нескольких моделях фиброза органов. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016; 310 (9): L824-836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Tsukui T, Sun KH, Wetter JB и др. Атлас клеток легких, продуцирующих коллаген, идентифицирует несколько подмножеств с разной локализацией и релевантностью для фиброза.Nat Commun. 2020; 11 (1): 1920. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Зепп Дж. А., Захариас В. Дж., Франк Д. Б. и др. Четкие мезенхимальные клоны и ниши способствуют самообновлению эпителия и миофиброгенезу в легких. Клетка. 2017; 170 (6): 1134-1148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Xie T, Wang Y, Deng N и др. Одноклеточная деконволюция гетерогенности фибробластов при фиброзе легких у мышей. Cell Rep.2018; 22 (13): 3625-3640. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Хеккер Л., Логсдон Н.Дж., Курундкар Д. и др.Обращение вспять стойкого фиброза при старении путем нацеливания на окислительно-восстановительный дисбаланс Nox4-Nrf2. Sci Transl Med. 2014; 6 (231): 231ра247. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. Заболевание, связанное с IgG4. N Engl J Med. 2012; 366 (6): 539-551. [PubMed] [Google Scholar] 49. Игучи Т., Такаори К., Мии А. и др. Экспрессия глюкокортикоидных рецепторов в резидентных и гематопоэтических клетках при заболевании, связанном с IgG4. Мод Pathol. 2018; 31 (6): 890-899. [PubMed] [Google Scholar] 50. Nath KA. Тубулоинтерстициальные изменения как главный фактор, определяющий прогрессирование почечного повреждения.Am J Kidney Dis. 1992; 20 (1): 1-17. [PubMed] [Google Scholar] 51. Такаори К., Накамура Дж., Ямамото С. и др. Степень и частота повреждения проксимального канальца определяет прогноз почек. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (8): 2393-2406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Grgic I, Campanholle G, Bijol V и др. Целенаправленное повреждение проксимальных канальцев вызывает интерстициальный фиброз и гломерулосклероз. Kidney Int. 2012; 82 (2): 172-183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Сума Т., Незу М., Накано Д. и др.Синтез эритропоэтина в почечных миофибробластах восстанавливается за счет активации передачи сигналов гипоксии. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (2): 428-438. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Крапф Р., Халтер Х.Н. Артериальная гипертензия, вызванная эритропоэтином и агентами, стимулирующими эритропоэз (ЭСС). Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 (2): 470-480. [PubMed] [Google Scholar] 55. Zhu X, Perazella MA. Негематологические осложнения терапии эритропоэтином. Semin Dial. 2006; 19 (4): 279-284. [PubMed] [Google Scholar] 56.Сугахара М., Танака Т., Нангаку М. Ингибиторы домена пролилгидроксилазы как новый терапевтический подход против анемии при хроническом заболевании почек. Kidney Int. 2017; 92 (2): 306-312. [PubMed] [Google Scholar] 57. Campanholle G, Ligresti G, Gharib SA, Duffield JS. Клеточные механизмы фиброза тканей. 3. Новые механизмы фиброза почек. Am J Physiol Cell Physiol. 2013; 304 (7): C591-603. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Schrimpf C, Teebken OE, Wilhelmi M, Duffield JS. Роль отслойки перицитов в разрежении сосудов.J Vasc Res. 2014; 51 (4): 247-258. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Kramann R, Wongboonsin J, Chang-Panesso M, Machado FG, Humphreys BD. Потеря перицитов Gli1 (+) вызывает разрежение капилляров и повреждение проксимальных канальцев. J Am Soc Nephrol. 2017; 28 (3): 776-784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Schiessl IM, Grill A, Fremter K, Steppan D, Hellmuth MK, Castrop H. Клетки рецептора-бета-рецептора интерстициального тромбоцитарного фактора роста почек поддерживают регенерацию проксимальных канальцев. J Am Soc Nephrol.2018; 29 (5): 1383‐1396. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Охаши Р., Симидзу А., Масуда Ю. и др. Регрессия перитубулярных капилляров при прогрессировании экспериментальной обструктивной нефропатии. J Am Soc Nephrol. 2002; 13 (7): 1795-1805. [PubMed] [Google Scholar] 62. Бабичкова Й., Клинкхаммер Б.М., Буль Е.М. и др. Независимо от этиологии прогрессирующее заболевание почек вызывает ультраструктурные и функциональные изменения перитубулярных капилляров. Kidney Int. 2017; 91 (1): 70-85. [PubMed] [Google Scholar] 63.Элинг Дж., Бабичкова Дж., Гремсе Ф. и др. Количественная микрокомпьютерная томография сосудистой дисфункции при прогрессирующих заболеваниях почек. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (2): 520-532. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Нангаку М. Хроническая гипоксия и тубулоинтерстициальное повреждение: последний общий путь к терминальной стадии почечной недостаточности. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 (1): 17-25. [PubMed] [Google Scholar] 66. Шарф Г.М., Килиан К., Кордеро Дж. И др. Инактивация Sox9 в фибробластах снижает сердечный фиброз и воспаление.JCI Insight. 2019; 5 (15): e126721. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Lacraz GPA, Junker JP, Gladka MM и др. Tomo-Seq определяет SOX9 как ключевой регулятор сердечного фиброза во время ишемического повреждения. Тираж. 2017; 136 (15): 1396-1409. [PubMed] [Google Scholar] 68. Хэнли К.П., Окли Ф., Сагден С., Уилсон Д.И., Манн Д.А., Хэнли Н.А. Эктопический SOX9 опосредует отложение внеклеточного матрикса, характерное для фиброза органов. J Biol Chem. 2008; 283 (20): 14063-14071. [PubMed] [Google Scholar] 69. Ohba S, He X, Hojo H, McMahon AP.Определенные программы транскрипции лежат в основе регуляции Sox9 хондроцитов млекопитающих. Cell Rep.2015; 12 (2): 229-243. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Крофт А.П., Кампос Дж., Янсен К. и др. Определенные подмножества фибробластов вызывают воспаление и повреждение при артрите. Природа. 2019; 570 (7760): 246-251. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Mizoguchi F, Slowikowski K, Wei K, et al. Функционально различные подгруппы фибробластов, ассоциированные с заболеванием, при ревматоидном артрите. Nat Commun. 2018; 9 (1): 789.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Ли Д.М., Кинер Х.П., Агарвал С.К. и др. Кадгерин-11 в формировании синовиальной оболочки и патологии при артрите. Наука. 2007; 315 (5814): 1006-1010. [PubMed] [Google Scholar] 73. Вэй К., Корсунский И., Маршалл Дж. Л. и др. Передача сигналов Notch определяет идентичность синовиальных фибробластов и патологию артрита. Природа. 2020; 582 (7811): 259-264. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Лист И.А., Накагава С., Джонсон Б.Г. и др. Перициты MyD88 и IRAK4 контролируют воспалительные и фиброзные реакции на повреждение тканей.J Clin Invest. 2017; 127 (1): 321-334. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Proebstl D, Voisin MB, Woodfin A, et al. Перициты поддерживают ползание нейтрофильных субэндотелиальных клеток и нарушение венулярных стенок in vivo. J Exp Med. 2012; 209 (6): 1219-1234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Наяр С., Кампос Дж., Смит К. Г. и др. Иммунофибробласты являются ключевыми факторами формирования третичной лимфоидной структуры и локальной патологии. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2019; 116 (27): 13490-13497. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77.Чен X, Сонг Э. Превращение врагов в друзей: нацеливание на фибробласты, связанные с раком. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18 (2): 99-115. [PubMed] [Google Scholar] 78. Монтеран Л., Эрез Н. Темная сторона фибробластов: связанные с раком фибробласты как медиаторы иммуносупрессии в микросреде опухоли. Фронт Иммунол. 2019; 10: 1835. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Öhlund D, Handly-Santana A, Biffi G, et al. Определенные популяции воспалительных фибробластов и миофибробластов при раке поджелудочной железы.J Exp Med. 2017; 214 (3): 579-596. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Барточек М., Осколков Н., Боччи М. и др. Пространственно и функционально различные подклассы фибробластов, ассоциированных с раком груди, выявленные с помощью секвенирования одноклеточной РНК. Nat Commun. 2018; 9 (1): 5150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Кобаяси Х., Эномото А., Вудс С.Л., Берт А.Д., Такахаши М., Уортли Д.Л. Связанные с раком фибробласты при раке желудочно-кишечного тракта. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2019; 16 (5): 282-295.[PubMed] [Google Scholar] 82. Оздемир BC, Пентчева ‐ Хоанг Т., Карстенс Дж. Л. и др. Истощение фибробластов, связанных с карциномой, и фиброз вызывают иммуносупрессию и ускоряют развитие рака поджелудочной железы с уменьшением выживаемости. Раковая клетка. 2014; 25 (6): 719-734. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Рим А.Д., Оберштейн П.Е., Томас Д.Х. и др. Элементы стромы сдерживают, а не поддерживают аденокарциному протока поджелудочной железы. Раковая клетка. 2014; 25 (6): 735-747. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84.Ли Дж. Дж., Перера Р. М., Ван Х. и др. Стромальный ответ на передачу сигналов Hedgehog сдерживает прогрессирование рака поджелудочной железы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (30): E3091-3100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Мизутани Й., Кобаяши Х., Иида Т. и др. Мефлин-положительные фибробласты, ассоциированные с раком, ингибируют канцерогенез поджелудочной железы. Cancer Res. 2019; 79 (20): 5367-5381. [PubMed] [Google Scholar] 86. Маэда К., Эномото А., Хара А. и др. Идентификация мефлина как потенциального маркера мезенхимальных стромальных клеток.Научный доклад 2016; 6: 22288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. Левенталь KR, Yu H, Kass L, et al. Сшивание матрикса вызывает прогрессирование опухоли за счет усиления передачи сигналов интегрина. Клетка. 2009; 139 (5): 891-906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Дрискелл Р.Р., Лихтенбергер Б.М., Хост Э. и др. Четкие клоны фибробластов определяют архитектуру дермы в развитии и восстановлении кожи. Природа. 2013; 504 (7479): 277-281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Герреро-Хуарес CF, Dedhia PH, Jin S и др.Одноклеточный анализ выявляет гетерогенность фибробластов и предшественников адипоцитов миелоидного происхождения в ранах кожи мышей. Nat Commun. 2019; 10 (1): 650. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Корреа-Гальегос Д., Цзян Д., Крист С. и др. Патч-пластика глубоких ран с помощью мобилизованной фасции. Природа. 2019; 576 (7786): 287-292. [PubMed] [Google Scholar] 91. Ринкевич Ю., Уолмсли Г.Г., Ху М.С. и др. Фиброз кожи. Идентификация и выделение дермального происхождения с внутренним фиброгенным потенциалом. Наука. 2015; 348 (6232): ааа2151.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Шук Б.А., Васко Р.Р., Ривера-Гонсалес Г.К. и др. Макрофаги поддерживают пролиферацию и неоднородность миофибробластов во время восстановления кожи. Наука. 2018; 362 (6417): eaar2971. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 93. Fujigaki Y, Muranaka Y, Sun D и др. Преходящая миофибробластная дифференцировка интерстициальных фибробластных клеток, связанная с дилатацией канальцев при острой почечной недостаточности, вызванной уранилацетатом, у крыс. Арка Вирхова. 2005; 446 (2): 164-176.[PubMed] [Google Scholar] 94. Накамура Дж., Сато Й., Китаи Й. и др. Миофибробласты приобретают способность продуцировать ретиноевую кислоту во время перехода фибробласта в миофибробласт после повреждения почек. Kidney Int. 2019; 95 (3): 526-539. [PubMed] [Google Scholar] 95. Батурина Э., Гим С., Белло Н. и др. Витамин А контролирует эпителиальные / мезенхимальные взаимодействия посредством экспрессии Ret. Нат Жене. 2001; 27 (1): 74-78. [PubMed] [Google Scholar] 96. Mendelsohn C, Batourina E, Fung S, Gilbert T, Dodd J. Стромальные клетки опосредуют ретиноид-зависимые функции, необходимые для развития почек.Разработка. 1999; 126 (6): 1139-1148. [PubMed] [Google Scholar] 97. Тиггес Дж., Крутманн Дж., Фриче Э. и др. Признаки старения фибробластов. Mech Aging Dev. 2014; 138: 26-44. [PubMed] [Google Scholar] 98. Сато Ю., Янагита М. Иммунология стареющей почки. Нат Рев Нефрол. 2019; 15 (10): 625-640. [PubMed] [Google Scholar] 99. Wu R, Ma F, Tosevska A, Farrell C, Pellegrini M, Deb A. Скорость пролиферации сердечных фибробластов и экспрессия коллагена рано созревают и не изменяются с возрастом. JCI Insight.2020; 5 (24): e140628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Видал Р., Вагнер ДЖУГ, Браунинг С. и др. Транскрипционная гетерогенность фибробластов — признак стареющего сердца. JCI Insight. 2019; 4 (22): e131092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Махмуди С., Манчини Э., Сюй Л. и др. Неоднородность старых фибробластов связана с вариабельностью репрограммирования и заживления ран. Природа. 2019; 574 (7779): 553-558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Нейт К., Перрос Ф., Геуртсван Кессель СН, Хаммад Х., Ламбрехт Б.Н.Третичные лимфоидные органы при инфекциях и аутоиммунитетах. Trends Immunol. 2012; 33 (6): 297-305. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Питцалис С., Джонс Г.В., Бомбардиери М., Джонс С.А. Внематочные лимфоидные структуры при инфекции, раке и аутоиммунитете. Nat Rev Immunol. 2014; 14 (7): 447-462. [PubMed] [Google Scholar] 104. Ранжел-Морено Дж., Хартсон Л., Наварро К., Гаксиола М., Селман М., Рэндалл Т. Д.. Индуцируемая лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхом (iBALT) у пациентов с легочными осложнениями ревматоидного артрита.J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3183-3194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. Хамби Ф., Бомбардиери М., Манзо А. и др. Эктопические лимфоидные структуры поддерживают непрерывную продукцию аутоантител с переключением классов в ревматоидном синовиуме. PLoS Medicine. 2009; 6 (1): e1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 106. Саломонссон С., Йонссон М.В., Скарштейн К. и др. Клеточные основы формирования эктопического зародышевого центра и продукции аутоантител в органе-мишени у пациентов с синдромом Шегрена.Ревматоидный артрит. 2003; 48 (11): 3187-3201. [PubMed] [Google Scholar] 107. Чанг А., Хендерсон С.Г., Брандт Д. и др. In situ B-клеточные иммунные ответы и тубулоинтерстициальное воспаление при волчаночном нефрите человека. J Immunol. 2011; 186 (3): 1849-1860. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 108. Ле Поттье Л., Девошель В., Фотрель А. и др. Внематочные зародышевые центры редки в слюнных железах при синдроме Шегрена и не исключают аутореактивные В-клетки. J Immunol. 2009; 182 (6): 3540-3547. [PubMed] [Google Scholar] 110.Таунат О., Пейти Н., Калиджури Г. и др. Хроническое отторжение вызывает развитие агрессивного иммунного ответа внутри трансплантата через рекапитуляцию лимфоидного органогенеза. J Immunol. 2010; 185 (1): 717-728. [PubMed] [Google Scholar] 111. Зархин В., Камбхам Н., Ли Л. и др. Характеристика В-клеток внутри трансплантата во время отторжения почечного аллотрансплантата. Kidney Int. 2008; 74 (5): 664-673. [PubMed] [Google Scholar] 112. Наср И. В., Рил М., Обербарншайд М. Х. и др. Третичные лимфоидные ткани генерируют эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти, которые приводят к отторжению аллотрансплантата.Am J Transplant. 2007; 7 (5): 1071-1079. [PubMed] [Google Scholar] 113. Brown K, Sacks SH, Wong W. Третичные лимфоидные органы в почечных аллотрансплантатах могут быть связаны скорее с донорской толерантностью, чем с отторжением. Eur J Immunol. 2011; 41 (1): 89-96. [PubMed] [Google Scholar] 114. Ле Тексье Л., Тибо П., Лаво А. и др. Долговременная толерантность к аллотрансплантату характеризуется накоплением В-клеток, демонстрирующих ингибированный профиль. Am J Transplant. 2011; 11 (3): 429-438. [PubMed] [Google Scholar] 115. Мойрон-Кирос Дж. Э., Рангель-Морено Дж., Куссер К. и др.Роль индуцибельной лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхом (iBALT), в респираторном иммунитете. Nat Med. 2004; 10 (9): 927-934. [PubMed] [Google Scholar] 116. Коппола Д., Небожин М., Халил Ф. и др. Уникальные эктопические лимфатические узлы, присутствующие в первичной колоректальной карциноме человека, идентифицируются с помощью профилирования массива иммунных генов. Am J Pathol. 2011; 179 (1): 37-45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 117. Денкерт С., Лойбл С., Носке А. и др. Связанные с опухолью лимфоциты как независимый предиктор ответа на неоадъювантную химиотерапию при раке груди.J Clin Oncol. 2010; 28 (1): 105-113. [PubMed] [Google Scholar] 118. Germain C, Gnjatic S, Tamzalit F и др. Присутствие В-клеток в третичных лимфоидных структурах связано с защитным иммунитетом у пациентов с раком легких. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189 (7): 832-844. [PubMed] [Google Scholar] 119. Монфор А., Пирс О., Маниати Э. и др. Сильный ответ B-клеток является частью иммунного ландшафта при тяжелых серозных метастазах в яичники человека. Clin Cancer Res. 2017; 23 (1): 250-262. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120.Нильсен Дж. С., Сахота Р. А., Милн К. и др. CD20 + инфильтрирующие опухоль лимфоциты имеют атипичный фенотип памяти CD27 и вместе с CD8 + Т-клетками способствуют благоприятному прогнозу при раке яичников. Clin Cancer Res. 2012; 18 (12): 3281-3292. [PubMed] [Google Scholar] 121. Goc J, Germain C, Vo-Bourgais TK и др. Дендритные клетки в ассоциированных с опухолью третичных лимфоидных структурах сигнализируют о цитотоксическом иммунном контексте Th2 и подтверждают положительную прогностическую ценность инфильтрации CD8 + Т-клеток. Cancer Res. 2014; 74 (3): 705-715.[PubMed] [Google Scholar] 122. Мартине Л., Гарридо И., Филлерон Т. и др. Солидные опухоли человека содержат венулы с высоким содержанием эндотелия: связь с инфильтрацией Т- и В-лимфоцитов и благоприятный прогноз при раке груди. Cancer Res. 2011; 71 (17): 5678-5687. [PubMed] [Google Scholar] 123. Хиральдо Н.А., Бехт Э., Пажес Ф. и др. Оркестровка и прогностическое значение иммунных контрольных точек в микросреде первичного и метастатического почечно-клеточного рака. Clin Cancer Res. 2015; 21 (13): 3031-3040. [PubMed] [Google Scholar] 124.Коттрелл Т.Р., Томпсон Э.Д., Форд П.М. и др. Патологические особенности ответа на неоадъювантный анти-PD-1 при резецированной немелкоклеточной карциноме легкого: предложение для количественных критериев иммунного патологического ответа (irPRC). Энн Онкол. 2018; 29 (8): 1853-1860. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 125. Stein JE, Lipson EJ, Cottrell TR, et al. Пан-опухолевый патологический балл ответа на блокаду PD- (L) 1. Clin Cancer Res. 2020; 26 (3): 545-551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 126. Сотес ‐ Фридман C, Петитпрез F, Кальдераро Дж., Фридман WH.Третичные лимфоидные структуры в эпоху иммунотерапии рака. Нат Рев Рак. 2019; 19 (6): 307-325. [PubMed] [Google Scholar] 127. Dieu ‐ Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès ‐ Fridman C. Третичные лимфоидные структуры, движущие силы противоопухолевых ответов при раке человека. Immunol Rev.2016; 271 (1): 260-275. [PubMed] [Google Scholar] 128. Barone F, Gardner DH, Nayar S, Steinthal N, Buckley CD, Luther SA. Стромальные фибробласты в третичных лимфоидных структурах: новая мишень при хроническом воспалении.Фронт Иммунол. 2016; 7: 477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 129. Дрейтон Д.Л., Ляо С., Маунзер Р.Х., Раддл Н.Х. Развитие лимфоидных органов: от онтогенеза к новообразованию. Nat Immunol. 2006; 7 (4): 344-353. [PubMed] [Google Scholar] 130. Родда Л.Б., Лу Э., Беннетт М.Л. и др. Секвенирование одноклеточной РНК стромальных клеток лимфатических узлов выявляет гетерогенность, связанную с нишами. Иммунитет. 2018; 48 (5): 1014-1028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 131. Ссылка A, Фогт Т.К., Фавр С. и др. Фибробластные ретикулярные клетки в лимфатических узлах регулируют гомеостаз наивных Т-клеток.Nat Immunol. 2007; 8 (11): 1255-1265. [PubMed] [Google Scholar] 132. Ян CY, Vogt TK, Favre S и др. Захват наивных лимфоцитов запускает быстрый рост и ремоделирование сети фибробластов в реактивных лимфатических узлах мыши. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (1): E109-118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 133. Бакли С.Д., Бароне Ф., Наяр С., Бенезек С., Кааманьо Дж. Стромальные клетки при хроническом воспалении и формировании третичных лимфоидных органов. Анну Рев Иммунол. 2015; 33: 715-745. [PubMed] [Google Scholar] 134.Ранжель-Морено Дж., Каррагер Д.М., де ла Луз Г.-Х и др. Развитие индуцибельной лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхами, зависит от IL-17. Nat Immunol. 2011; 12 (7): 639-646. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 135. Ансель К.М., Нго В.Н., Хайман П.Л. и др. Петля положительной обратной связи, управляемая хемокинами, организует лимфоидные фолликулы. Природа. 2000; 406 (6793): 309-314. [PubMed] [Google Scholar] 136. Steinmetz OM, Velden J, Kneissler U, et al. Анализ и классификация инфильтратов B-клеток при волчанке и ANCA-ассоциированном нефрите.Kidney Int. 2008; 74 (4): 448-457. [PubMed] [Google Scholar] 137. Пей Г., Цзэн Р., Хан М. и др. Почечная интерстициальная инфильтрация и регенерация третичных лимфоидных органов при IgA-нефропатии. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9 (2): 255-264. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 138. Сато Й., Бур П., Фукума С. и др. Стадии развития третичной лимфоидной ткани отражают локальное повреждение и воспаление в почках мыши и человека. Kidney Int. 2020; 98 (2): 448-463. [PubMed] [Google Scholar] 139. Нагоши Н., Сибата С., Накамура М., Мацудзаки Ю., Тояма Ю., Окано Х.Стволовые клетки, полученные из нервного гребня, обладают широким спектром характеристик. J Cell Biochem. 2009; 107 (6): 1046-1052. [PubMed] [Google Scholar] 140. ван де Павер С.А., Оливье Б.Дж., Говерс Дж. и др. Хемокин CXCL13 необходим для инициации лимфатических узлов и индуцируется ретиноевой кислотой и стимуляцией нейронов. Nat Immunol. 2009; 10 (11): 1193-1199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 141. Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, et al. Острое повреждение почек увеличивает риск ТПН у пожилых людей. J Am Soc Nephrol.2009; 20 (1): 223-228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 142. Сато Ю., Янагита М. Иммунные клетки и воспаление при ОПП и прогрессировании ХБП. Am J Physiol Renal Physiol. 2018; 315 (6): F1501 ‐ F1512. [PubMed] [Google Scholar] 143. Сато Ю., Такахаши М., Янагита М. Патофизиология ОПП до прогрессирования ХБП. Семин Нефрол. 2020; 40 (2): 206-215. [PubMed] [Google Scholar] 144. Каплан А.И. Мезенхимальные стволовые клетки. J Orthop Res. 1991; 9 (5): 641-650. [PubMed] [Google Scholar] 146. Крисан М., Яп С., Кастейла Л. и др.Периваскулярное происхождение мезенхимальных стволовых клеток во многих органах человека. Стволовая клетка. 2008; 3 (3): 301-313. [PubMed] [Google Scholar] 147. Деллавалле А., Сампаолези М., Тонлоренци Р. и др. Перициты скелетных мышц человека являются миогенными предшественниками, отличными от сателлитных клеток. Nat Cell Biol. 2007; 9 (3): 255-267. [PubMed] [Google Scholar] 148. Костоллари Э., Баба-Амер Й., Алонсо-Мартин С. и др. Перициты в миоваскулярной нише способствуют постнатальному росту миофибрилл и покою сателлитных клеток. Разработка.2015; 142 (7): 1242-1253. [PubMed] [Google Scholar] 149. Каттанео П., Мукерджи Д., Спиноцци С. и др. Параллельные исследования по отслеживанию клонов устанавливают фибробласты как превалирующих предшественников адипоцитов in vivo. Cell Rep.2020; 30 (2): 571-582. [PubMed] [Google Scholar] 150. Краманн Р. Передача сигналов Hedgehog Gli при фиброзе почек. Пересадка нефрола Dial. 2016; 31 (12): 1989‐1995. [PubMed] [Google Scholar] 151. Peng T, Tian Y, Boogerd CJ, et al. Координация совместного развития сердца и легких с помощью мультипотентного сердечно-легочного предшественника.Природа. 2013; 500 (7464): 589-592. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 152. Shi Y, He G, Lee WC, McKenzie JA, Silva MJ, Long F. Gli1 идентифицирует остеогенные предшественники для образования кости и восстановления переломов. Nat Commun. 2017; 8 (1): 2043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 153. Kramann R, Goettsch C, Wongboonsin J, et al. Адвентициальные МСК-подобные клетки являются предшественниками гладкомышечных клеток сосудов и вызывают кальцификацию сосудов при хронической болезни почек. Стволовая клетка. 2016; 19 (5): 628-642.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 154. Дальгрен М.В., Джонс С.В., Каутиво К.М. и др. Адвентициальные стромальные клетки определяют ниши врожденных лимфоидных клеток группы 2. Иммунитет. 2019; 50 (3): 707-722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 155. Краманн Р., Шнайдер Р.К., ДиРокко Д.П. и др. Периваскулярные предшественники Gli1 + являются ключевыми участниками фиброза органов, вызванного повреждениями. Стволовая клетка. 2015; 16 (1): 51-66. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 156. Шнайдер Р.К., Маллалли А., Дугурд А. и др.Gli1 (+) мезенхимальные стромальные клетки являются ключевым фактором фиброза костного мозга и важной клеточной терапевтической мишенью. Стволовая клетка. 2017; 20 (6): 785-800. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 157. Kester L, van Oudenaarden A. Одноклеточная транскриптомика встречается с отслеживанием клонов. Стволовая клетка. 2018; 23 (2): 166-179. [PubMed] [Google Scholar]

Биоинженерия | Бесплатный полнотекстовый | Биофизические инструменты для изучения клеточной механотрансдукции

Отличительной чертой механотрансдукции является биохимическая способность клетки реагировать на внешние механические стимулы.Эта динамическая способность регулируется специфичностью рецептора, передающего силу [17,162,163,164], активированного механобиохимического пути и индуцированных вторичных мессенджеров [11,18,27,56]. Кинетика связывания рецептор-лиганд [164,165,166], реакций, вызванных сдвигом [18,156,167,168], и активированных путей [23,143,168,169,170,171,172,173,174,175] все еще исследуются с использованием передовых биофизических инструментов в сочетании с методами визуализации и биомолекулярной инженерии.

3.1. Интегрин — первичная молекула адгезии между клетками и матрицей.

Интегрины позволяют клеткам прилипать и распространяться на внеклеточных матрицах [172,180]. Каждый рецептор интегрина представляет собой цис-гетеродимер α- и β-трансмембранных белков [172,181]. Всего известно 18 изоформ α и 8 изоформ β рецепторов, и каждый конкретный α-β гетеродимер может распознавать один или несколько белков ЕСМ [181]. Внеклеточный N-концевой участок α-рецептора имеет I-домен (присутствует в некоторых изоформах α-субъединицы), семилопастный β-пропеллерный домен, бедренный домен и домены первого и второго теленка.Внеклеточная N-концевая область β-рецептора имеет β I-подобный домен, гибридный домен, богатый цистеином домен плексин-семафоринг-интегрин (PSI), β-сэндвич-домен, 4 повтора типа эпидермального фактора роста (EGF) и β хвостовой домен [172]. Среди множества изоформ α- и β-рецепторов существует всего 24 известных α-β-гетеродимера интегрина, которые распознают специфические молекулы внеклеточного матрикса (ECM) [182,183]. Доминантные интегриновые узнаваемые белки ЕСМ включают фибронектин (RGD, LDV), изоформы коллагена I и IV (GFOGER), изоформы ламинина (YIGSR), витронектин (RGD), фибриноген (RGD), тромбоспондин (RGD, NVR, LDVP) и другие. гликопротеины [184].Среди лигандов интегрина пептид RGD является наиболее охарактеризованным и наиболее изученным, при этом треть функциональных изоформ интегрина распознает домен RGD [181,185,186]. Домен RGD обнаружен во множестве белков ECM и распознается α5β1, αVβ3, αVβ1, αVβ5, αVβ6, αVβ8 и гетеродимерами интегрина αIIbβ3, изоформы ламинина распознаются α1β1, α2β1, α3β1, α6β1, α7β1 и изоформ коллагена α6β. распознаются α1β1, α2β1, α3β1, α10β1 и α11β1 [179,181,182]. Поскольку интегрины способны связываться с множеством пептидов ЕСМ, именно уровень поверхностной экспрессии, относительная доступность лиганда, аффинность и трансдоминирование среди изоформ определяют подтип адгезии интегрин-ЕСМ [17,180,187].Интегрины имеют 2 основные функциональные конформации, которые связывают его сродство с лигандом ЕСМ: неактивная конформация с низким сродством или изогнутая конформация и связанная с лигандом конформация с высоким сродством или расширенная конформация. При использовании зондов FRET было обнаружено разделение в 5 нм между α- и β-стволовыми доменами (при активном стимулированном Mn ²⁺ состоянии) [188], в то время как исследования криоэлектронной томографии не выявили каких-либо значительных изменений высоты (на интегрине α _II β). ₃ активация [189]). Изогнутая форма (изогнутая под углом 135 ° между I-EGF-1 и доменом EGF2 β-субъединицы) неактивна из-за неспособности связываться с лигандом (структура с более низким сродством) [190].Экспозиция рецепторных эпитопов, которые взаимодействуют с лигандом, выше в вертикальной конформации (структура с более высоким сродством). Интегрины после активации обеспечивают внутриклеточный каркас для сборки цитозольных сигнальных комплексов. Эти внутриклеточные сигнальные события, которые следуют за внеклеточной стимуляцией, обычно описываются как сигнальные события «снаружи внутрь» (по сравнению с внутриклеточными событиями, которые приводят к активации интегрина, называемыми сигнализацией «изнутри-наружу») [190]. Биохимические события, контролирующие взаимодействия интегрина и цитоскелета, имеют значение во многих клеточных процессах, таких как миграция клеток, выпячивание мембраны, пролиферация, метастазирование рака, инвазия иммунных клеток и апоптоз, среди других.

3.1.1. Focal Adhesions

Новые интегриновые адгезии (возникающие фокальные адгезии), которые формируются из расширений ламеллиподиальных мембран, очень динамичны и содержат талин и паксиллин в зарождающемся комплексе [66]. Кластеризация рецепторов интегрина и сборка адгезионного комплекса увеличивают силу клеточной адгезии [173,191]. Талин служит сайтом связывания актина, и созревание возникающего адгезионного комплекса формирует фокальные комплексы (FX) [192]. Помимо формирующихся белков комплекса адгезии, FX включает кластерный комплекс диаметром 100 нм, в котором находится активный винкулин, киназа фокальной адгезии (FAK), киназы семейства Src (SFK), α-актинин, актин-родственный белок 2-актин-родственный белок 3 комплекс ( Arp2 / 3) и фосфопротеин, стимулируемый вазодилататорами (VASP) [192].Зрелые фокальные адгезии (FA) содержат активные молекулы зиксина и тензина в дополнение к компонентам фокального комплекса [192,193]. Начальные зарождающиеся спайки имеют низкие уровни винкулина и киназы фокальной адгезии с короткими актиновыми соединениями. Активация винкулина и последующее связывание с талином делает возможной другую связь между интегрином-ЕСМ и актиновым цитоскелетом [169,194]. Поскольку актиновые волокна усилены элементами сократимости на основе актомиозина, возникающая адгезия созревает и перерастает в очаговую адгезию [66,195,196].Созревание фокальной адгезии также связано с накоплением α-актинина в комплексе, который перекрестно связывает актиновые филаменты [197], и активацией RHO GEFs (LARG, GEF h2), которые опосредуют сокращение миозина посредством ROCK [162,198,199,200]. Литература, подчеркивающая рекрутирование и активацию специфических молекул в очаговых адгезиях (которые регулируют морфологию клеток, передачу сигналов и поведение), прекрасно сведена в таблицу в этой статье [201].

3.1.2. Способность интегрина преобразовывать силу

Роль клеточного натяжения в модуляции функции интегрина, сцепления интегрин-актин и адгезии интегрин-ЕСМ была тщательно исследована [166, 202].Напряжение и созревание FX задействует талин и винкулин [192], который модулирует процесс механотрансдукции интегрина посредством актиновых связей [203]. Процесс механочувствительности интегрина начинается с клеточной адгезии и распознавания субстрата. Расширения ламеллиподов происходят за счет разветвленных выступов актина (сила полимеризации актина толкает мембрану наружу). Актин связан с интегринами через талин [204] и винкулин [124, 205], а создаваемая миозином сила растяжения актина передается через интегрины, которые могут косвенно вызывать изменения конформации в белках ECM [163].Диапазон сил кластеров интегрина внутри фокальных комплексов был обнаружен выше 54 пН с использованием датчиков натяжения интегрина одной молекулы, в то время как натяжение в возникающих комплексах составляло ~ 40 пН [206]. Миозин-зависимые тяговые силы модулируют роль интегрина в восприятии субстрата [207]. На мягких субстратах ЕСМ наблюдается более низкая плотность актиновых стрессовых волокон в клетках и сниженная сила через связь ЕСМ-интегрин-цитоскелет [124, 163]. Кортикальные актиновые филаменты и адгезии интегринов номинально перпендикулярны друг другу, и передача силы от актинового цитоскелета к комплексу интегрина обеспечивается компонентами, которые образуют сцепление [54].При высокой внутриклеточной миозин-опосредованной сократимости актин движется назад (ретроградное движение) [207] и передает силу растяжения интегринам, которые затем притягивают ECM (субстрат). На более твердых субстратах матрица противостоит силе со стороны клетки, и интегрины остаются относительно неподвижными, тогда как на более мягких субстратах матрица деформируется [5,207]. Комплексы FA проявляют динамические тяговые силы, и роль FAK, паксиллина и винкулина в комплексе важна для миграции клеток и определения ригидности [207].Интегрины вне фокальных адгезий также проявляют тяговые силы, и при использовании специальных мультиплексных интегриновых ремней для измерения натяжения, приложенные силы оказались в диапазоне 43-54 пН, что было значительно ниже, чем натяжения внутри кластеров FA [208]. Фокальные адгезии связаны со многими сигнальными молекулами на цитоплазматической стороне [209]. Киназа фокальной адгезии (FAK) представляет собой мембранно-ассоциированную тирозинкиназу, и ее активность сочетается с активностью фокальной адгезии и созреванием [173,201,210].Сообщается, что FAK регулирует обмен фокальной адгезии, миграцию клеток, перекрестные помехи между факторами роста и другими комплексами интегринов [209, 210, 211]. Активация FAK представляет собой многоступенчатый процесс [212] — FAK временно активируется (аутофосфорилируется по Y397) за счет кластеризации интегрина и привлекает Sh3-связывающую киназу Src, которая фосфорилирует Y576-577 и увеличивает активность FAK в 20 раз [209, 210, 213]. Сообщается также, что FAK биофизически активируется ECM, плотностью лиганда и жесткостью субстрата [163]. FAK также может фосфорилировать и активировать Src, а Src, как сообщается, активен в интегриновых соединениях [11,23,76,209].Сообщалось также, что Src механически активируется при сдвиге интегрина [92] и стимуляции факторами роста [214, 215]. Что касается Rho GTPases, Rac связан с ламеллиподным удлинением и выступом актина на мембране [216], тогда как Rho GEFs, а именно LARG и GEF-h2, активируются косвенно с помощью Rho kinase [162,198,199]. ROCK (связанная с Rho киназа) косвенно активирует основанную на актомиозине сократительную способность, ингибируя фосфатазную активность фосфатазы MLCK [199, 217]. Сообщается, что Cdc42 подавляет активность Rho GTPase и снимает внутриклеточное напряжение, избегая вызванного стрессом отслоения межклеточных адгезий [11,218].Активность Rac и Rho взаимно коррелирует с сократимостью и динамикой актина в ламеллиподиальном расширении [219]. Временная и пространственная активность вышеупомянутых FA-родственных киназ в настоящее время исследуется в контексте механотрансдукции [23,92,162]. Поскольку сложная сеть киназ пространственно и временно регулируется в различных состояниях активации, среднее популяции активных и неактивных киназ необходимо контролировать в соответствующих анализах. Нормализация (± стимулы) усредненных результатов по всей популяции не может быть напрямую сопоставима, поскольку относительное изменение активности киназы зависит от времени и местоположения.Различные клеточные линии различаются по эндогенному уровню киназной активности, и это может повлиять на сравнение результатов для клеток различного тканевого происхождения, мутаций и модификаций пути. В настоящее время калибруемые анализы репортеров киназ с количественной оценкой результатов в реальном времени используются для декодирования активации и функциональности киназ при определенных стимулах [18, 163, 214, 220, 221].

3.2. Кадгерин — первичная кальцийзависимая молекула межклеточной адгезии

Межклеточная адгезия опосредуется многими адгезивными рецепторами через латеральные нековалентные взаимодействия между соседними клетками [161].Классическое семейство рецепторов кадгерина доминирует в этих латеральных взаимодействиях, образуя адгезивные соединения в эпителиальных клетках. Плотные соединения (клаудин и окклюдин), гэп и другие белки десмосомных соединений также присутствуют на боковых межклеточных контактах [18 177 222 223 224], но их роль в механотрансдукции полностью не выяснена. Кадгерин хорошо известен как молекула межклеточной адгезии. и с развитием инструментов биомеханической адгезии были описаны новые биомеханические функции кадгерина [100, 225, 226, 227].Кадгерин является однопроходным трансмембранным белком, и подсемейство кадгеринов включает классический тип 1, атипичный тип 2, десмосомы, протокадгерины, фламинго / Celsr, кадгерины Даксуса и жира [35, 177, 228, 229]. Здесь мы сосредотачиваемся на роли E-cadherin (классический тип 1 Cadherin) в механотрансдукции. E-кадгерин имеет 5 внеклеточных доменов (EC1-5), трансмембранный домен и цитозольный домен. Внеклеточные домены EC1-5 образуют активные цис- и транс-адгезионные комплексы в присутствии кальция [177, 230, 231].Юкстамембранная часть кадгерина взаимодействует с катенином p120 [232], а цитозольный домен (~ 76 аминокислот) содержит сайт прямого связывания для β-катенина [226, 233, 234], который, в свою очередь, связывается с α-катенином и позволяет кадгериновому комплексу опосредованно связываться с ним. ассоциируют с микрофиламентом актина [18,100,235,236]. N-конец α-катенина связывает β-катенин, а C-конец α-катенина связывается с актином [100, 235]. Сообщается также, что микротрубочки связаны с адгезивными соединениями через комплекс ПЛЕХА-НЕЖА [237].α-Катенин представляет собой мультиспиральную повторяющуюся молекулу. Он имеет аутоингибируемую М-область между остатками от 376 до 633 [238], которая подвергается напряжению и активации миозина II [18 235 239]. Α-катенин, состоящий из 906 аминокислот, имеет общую функциональную гомологию и гомологию последовательностей с винкулином [240]. Основными доменами α-катенина являются N-концевой домен связывания β-катенина ((57–146), область самосвязывания (82–264)), M домен (376–633) и C-концевой домен ( 697–906, связывается с актином) [240, 241]. Существует субстрат серин-треонин-чувствительной казеинкиназы (CK1, CK2) в фосфо-линкерной области (M-домен и C-конец α-катенина), который, как сообщается, способствует миграции клеток и закрытию ран [242].Исследования показали, что α-катенин может образовывать гомодимер [227], а также имеет сайты связывания для актина и актин-связывающих молекул, таких как эпителиальный белок, потерянный в новообразовании (EPLIN), винкулин, афадин, α-актинин, ZO-1, формин и зиксин [170 239 240 243]. Молекула потенциально может привлекать больше актиновых волокон к кадгериновым соединениям, но требует напряжения актомиозина, чтобы развернуть и задействовать винкулин [18,20,24,236]. Восстановление комплекса актин-α-катенин-β-катенин-кадгерин in vitro (без латеральных сил актомиозина) выявило биохимическую неспособность α-катенина одновременно взаимодействовать с актином и β-катенином [227, 244].Исследования in vivo с использованием FRET и иммунофлуоресценции с временным разрешением [18,100], эксперименты с эмбрионами дрозофилы [239] и эксперименты с электронной томографией [236] показали, что α-catenin может одновременно взаимодействовать с актином и β catenin в соединениях кадгерина под натяжением. Эта загадка противостояния функций α-катенина in vivo и in vitro, выявленная в предыдущее десятилетие [227, 233, 243, 244, 245, 246, 247, 248], была недавно решена с использованием зондов силы одной молекулы и кинетических анализов [245]. Винкулин — еще одна молекула, которая способствует адгезивной активности кадгерина.Хорошо известно, что винкулин имеет общую последовательность и структурную гомологию с α-катенином [240] и связывается с α-катенином в модулирующем M-домене [24,100,171,235]. Винкулин непосредственно рекрутируется и активируется в механотрансдукции кадгерина [18,24,100], а также изучается как линкерный белок актина в очаговых адгезиях [205,249]. Его внутренний аутоингибированный домен подобен домену α-катенина [168], который активируется посредством силовой и лиганд-зависимой активации [124]. Роль винкулина в очаговой адгезии и соединениях кадгерина повысила вероятность того, что винкулин может регулировать перекрестные помехи между рецепторами адгезии и глобальной механотрансдукцией [24, 169, 170].Зависимое от силы увеличение актина и актин-ассоциированного рекрутирования белков с улучшенной жесткостью соединений кадгерина известно как опосредованная кадгерином реакция уплотнения соединения клеток. Множественные способы, которыми кадгерин может связываться с актином, возможно, демонстрируют способность клеток контролировать жесткость адгезивных соединений и механочувствительность, в зависимости от контекста. Клеточно-клеточные адгезии противостоят внутриклеточному сократительному напряжению, силам протрузии со стороны мембраны и внеклеточным силам, действующим на клетку.Подобно интегринам, кадгерины также связаны с актином (через катенины), а натяжение через слипчивые соединения модулируется с помощью актомиозин-опосредованной сократимости [50, 250]. Кадгерины C- (стадия уплотнения), N- (нервный), E- (эпителиальный) и VE- (эндотелиальный) сосудов демонстрируют локальное актин-зависимое ремоделирование соединений и повышенную жесткость соединения после нарушения кадгериновых рецепторов [100, 251]. Реакция комплексов кадгерина на внутриклеточный и внешний стресс демонстрирует, что они являются механосенсорами [252,253].Миогенные клетки C2C12 (которые имеют рецепторы N-кадгерина) и эпителиальные клетки собачьей почки Madin-Darby (MDCK) (которые имеют рецепторы E-кадгерина) могут специфически воспринимать внеклеточные силы и отвечать на них через соответствующие функционализированные N- и E-кадгерином субстраты или шарики [24 251]. Механотрансдукция кадгерина также является лиганд-специфичной. α-катенин, винкулин и актин специфически активируются и / или рекрутируются в ответ на механотрансдукцию кадгерина [18,50,100]. Глобальные нисходящие молекулярные каскады с временным разрешением, регулирующие механотрансдукцию кадгерина, еще полностью не выяснены.В модели, подробно описанной Yonemura et al. [235], α-catenin разворачивается в ответ на повышенное напряжение комплексов кадгерина, позволяя задействовать актин посредством рекрутирования винкулина [18,235]. Эксперименты in vitro с E-кадгерином и α-катенином FRET сенсором, экспрессирующим эпителиальные клетки, показали, что α-катенин, винкулин, рецептор активированного фактора роста, лиганд-специфическое взаимодействие и напряжение актомиозина необходимы для опосредованной кадгерином реакции жесткости [18,24,236,254,255]. Активация кадгерина кальцием, лиганд-специфическая гомофильная адгезия, цис- или транс-кластеризация кадгерина и специфический сдвиг конформационной связи, как было показано, активируют нижестоящие сигналы кадгерина через GTPases Rho (Rac, Rho, Cdc42), Src, PI3K, семейство киназ FAK [ 76,162,218,256,257,258] и соответствующие протеинтирозинфосфатазы [259,260,261].Модуляция пространственной и временной активности этих сигнальных молекул, специфически обусловленная механотрансдукцией кадгерина, еще не выяснена [199, 218, 257, 261, 262, 263]. Нарушение функции кадгерина и нарушение механотрансдукции участвуют, в частности, в кардиомиопатиях, нарушении регуляции проницаемости сосудов и повреждении легких [37,110,160,264,265,266].

3.3. Глобальная механотрансдукция

Исследования механотрансдукции часто основываются на анализе биохимических изменений в непосредственной близости от механического возмущения.Хотя считывание измеряется в месте приложения сил, специфичность ответа и все последующие биохимические изменения вместе определяют полный ответ механотрансдукции. Термин глобальная механотрансдукция включает более крупные фенотипические изменения в клетке, которые происходят вдали от места приложенного сдвига. Примеры включают изменение полярности апикально-базальных клеток в ответ на сдвиг жидкости в эндотелиальных клетках [267], вызванное сдвигом открытие каналов для ионов кальция вдали от места сдвига [268], изменение реакции апикального повышения жесткости PECAM-1 за счет изменения базального интегриновые адгезии [162], создание новых базальных фокальных адгезий за счет стимуляции апикального кадгерина [255] и глобальная активация RhoA под действием сдвига PECAM-1 [269].Изменение баланса механических сил между растягивающими (актин и промежуточные филаменты) и сжимающими (микротрубочки) элементами в клетке (которые сопротивляются и / или реагируют на механические напряжения [10,270]) могут вызвать глобальные механические изменения в клетке [271]. Коллинз и др. обсуждали, что PECAM-1 индуцированное апикальное повышение жесткости требует новых адгезий интегрина базально [162], указывая тем самым на феномен биохимической регуляции, происходящий далеко от места сдвига. Эти пространственно и функционально изолированные адгезивные рецепторы (PECAM-1 и интегрины) биомеханически взаимодействовали, вызывая PECAM-зависимую реакцию жесткости.Аналогичный механизм был идентифицирован и с E-кадгерином [255]. Другой пример глобальной механотрансдукции наблюдается в клетках почек мышей, где стрессы, вызванные потоком, активируют приток кальция через открытие ионных каналов [268]. Полицистин 1 локализован в основании первичной реснички, которая претерпевает конформационные изменения под действием сдвига и открывает канал для ионов кальция (полицистин 2) [268]. Ответ усиливается за счет дальнейшего высвобождения внутриклеточных запасов кальция. Среда передачи силы между пространственно изолированными рецепторами была описана в модели стресс-фокусировки Hu et al., используя флуоресцентно меченые реперные маркеры в цитозоле гладкомышечных клеток дыхательных путей человека [271]. Молекулярные события, лежащие в основе быстрых механических перекрестных помех между пространственно изолированными рецепторами, все еще исследуются и проложат путь к пониманию механотрансдукции тканей.

3.4. Кинетическая регуляция механотрансдукции

Феномен механотрансдукции обеспечивает быстрый биохимический ответ на внешние механические стимулы. В некоторых механически стимулированных путях передача механо-биохимических событий предположительно происходит быстрее, чем транслокация белка и внутриклеточная диффузия белка, порядка миллисекунд [92].Биохимический каскад событий, следующих за механочувствительностью, строго регулируется множеством белков, которые, например, требуют рекрутирования, конформационных изменений, активации, (де-) фосфорилирования, активации вторичного мессенджера, связывания со структурными элементами цитоскелета, ядерной транслокации и / или генов. выражение. Каждое событие — это управляемый процесс, который модулирует скорость реакции механотрансдукции. Ограничивающие факторы, регулирующие каскад, часто исследуются с помощью биохимического мутагенеза, миРНК, химических ингибиторов, биофизических и кинетических исследований одиночных молекул.Кинетика может усложняться, когда доступная концентрация каждого субстрата, конформационно-специфическая аффинность и смешанные параллельные реакции субстрат / продукт и кинетика ингибитора должны рассматриваться одновременно в ответ на конкретную механическую стимуляцию. Примером кинетического элемента управления, регулирующего механотрансдукцию кадгерина, является α-катенин. Кинетика связывания актина гомодимера α-катенина (α-α-катенин) по сравнению с гетеродимером (β-α-катенин) была идентифицирована в экспериментах по биохимическому восстановлению in vitro [233,244].α-катенин может либо исключительно связываться с β-катенином, либо образовывать гомодимеры α-катенина in vitro, поскольку взаимодействующие α-β и α-α домены имеют перекрывающиеся связывающие области [227]. В растворе сродство α-catenin к образованию гомодимера выше, чем взаимодействие α-catenin-actin, а также конкурирует с ветвлением Arp2 / 3 актиновых филаментов [244]. Рядом с клеточной мембраной локальная концентрация мономеров актина в кадгериновых соединениях высока, что способствует взаимодействию α-катенин-актин; и внутриклеточные актомиозин-опосредованные сократительные силы разворачивают -катенин и обнажают актин-связывающие домены.Напряжение, по-видимому, еще больше увеличивает сродство α-катенина к актину, а также привлекает винкулин с наномолярным сродством. Привлечение винкулина псевдопервого порядка и связывание с адгезионным комплексом кадгерина оценивали кинетически с использованием AFM, мутагенеза, FRET и анализов растяжения [18,20]. Вышеупомянутый пример показывает, что кинетические исследования механотрансдукции более сложны, но могут выявить динамичный и богатый клеточный ответ на механическую стимуляцию.

Передача сигналов Wnt / β-катенина связывает эмбриональное развитие легких и ремоделирование дыхательных путей при астме

Основные моменты

•

Wnt / β-катенин является обязательным для морфогенеза и развития эмбрионального легкого.

•

Аберрантная активация передачи сигналов Wnt / β-катенина приводит к ремоделированию астматических дыхательных путей.

•

Передача сигналов Wnt / β-катенина связывает развитие легких и ремоделирование дыхательных путей при астме.

•

Блокирование передачи сигналов Wnt / β-катенина предотвращает ремоделирование дыхательных путей при астме.

Abstract

Эмбриональное развитие легких требует реципрокных энтодермально-мезодермальных взаимодействий; опосредовано различными сигнальными белками.Wnt / β-катенин представляет собой сигнальный белок, который играет ключевую роль в развитии, повреждении и восстановлении легких, в то время как аберрантная экспрессия передачи сигналов Wnt / β-катенина приводит к ремоделированию астматических дыхательных путей: характеризуется гиперплазией и гипертрофией гладкомышечных клеток дыхательных путей, альвеолярных и повреждение сосудов метаплазией бокаловидных клеток и отложением внеклеточного матрикса; что приводит к снижению эластичности легких и увеличению сопротивления дыхательных путей. Значительные доказательства подтверждают, что передача сигналов Wnt / β-catenin связывает эмбриональное развитие легких и ремоделирование астматических дыхательных путей.Здесь мы суммировали недавние достижения, связанные с механистической ролью передачи сигналов Wnt / β-катенина в развитии легких, последствиями аберрантной экспрессии или делеции передачи сигналов Wnt / β-катенина в расширении и прогрессировании ремоделирования дыхательных путей при астме, а также связывании раннего нарушения развитие легких и ремоделирование дыхательных путей в более позднем возрасте. Наконец, мы подчеркнули всю возможную недавнюю потенциальную терапевтическую значимость и будущие перспективы, которые могут быть адаптированы для терапевтического вмешательства для лечения астматического ремоделирования дыхательных путей.

Ключевые слова

Wnt / β-катенин

Морфогенез легких

Ремоделирование дыхательных путей при астме

WIF1

WISP1

Ингибиторы GSK-3β

Рекомендуемые статьи

0 BTC Рекомендуемые статьи (0)

Цитирование статей

.